宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，居于我国女性常见恶性肿瘤的第二位，仅次于乳腺癌，其发病和死亡率在我国女性生殖系统恶性肿瘤中居第一位。早期宫颈癌以根治性手术为主，中晚期则以放疗或同步放化疗为主。但局部复发率仍较高，约1/4~1/3的患者在治疗后出现复发或转移，复发性宫颈癌是临床关注的重点。
免疫治疗是一种肿瘤治疗新方法，它依赖于免疫系统对肿瘤细胞的直接识别和杀伤能力。临床上根据免疫应答机制的不同分为被动免疫疗法，如过继性细胞疗法、基因工程T细胞等直接攻击肿瘤细胞,以及主动免疫治疗如细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等调节并激活免疫系统。近年来程序性细胞死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）抑制剂在妇科恶性肿瘤中得到广泛研究并逐步应用于临床，本文将对PD-1/PD-L1抑制剂在宫颈癌中的应用做一介绍。
01 免疫检查点抑制剂
在疾病早期，肿瘤可通过自身和获得性免疫机制激活免疫反应，但随着疾病的进展，肿瘤可通过多种机制逃避机体的免疫反应，例如激活免疫检查点PD-1/PD-L1逃避机体的免疫监视作用，导致杀伤性T细胞的失能、耗竭。免疫检查点抑制剂可阻止上述免疫逃逸机制，从而重塑免疫系统的抗肿瘤免疫应答反应。目前已经有多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗肿瘤，如针对PD-1的Nivolumab、Pembrolizumab，针对PD-L1的Atezolizumab、Durvalumab及Avelumab。那么这些免疫抑制剂在宫颈癌中的应用是怎样的呢？
02 PD-1/PD-L1抑制剂在宫颈癌中的研究、应用
KEYNOTE-028试验包括24例晚期或复发性宫颈癌患者，并以10 mg/kg的剂量每2周用PD-1抗体pembrolizumab治疗24个月，总体反应率为17%，无进展生存时间是2个月，总体生存率中位数是11个月。KEYNOTE-158包括98例复发或转移性宫颈癌患者，以200 mg的pembrolizumab静脉注射，每3周一次，持续24个月，总体反应率为13%，但所有的反应仅限于PD-L1阳性组，无进展生存时间是2.1个月，总体生存率中位数是9.4个月。基于这些数据，2018年6月，美国FDA批准pembrolizumab用于化疗后疾病出现进展，PD-L1表达阳性的晚期宫颈癌患者。CheckMate-358为nivolumab单剂量单臂试验，每2周静脉注射240mg，试验总体反应率为26%，平均无进展生存时间为5.1个月，总体生存率为21.9个月，此外，KEYNOTE-826是另一项临床验证试验，对一线复发性或转移性宫颈癌患者联合或不联合pembrolizumab进行化疗，该试验应于2022年底完成（试验方案见下表）。
03 宫颈癌的联合免疫治疗
目前报道的PD-1/PD-L1抑制剂单药在宫颈癌中的总体反应率是13%—26%，虽较卵巢癌（7%-15%）和子宫内膜癌（13%）的有效率高，但较其他实体瘤的反应率偏低，因此宫颈癌的联合免疫治疗成为当前研究趋势。免疫治疗与放疗的联合是可行的，因为辐射引起的肿瘤细胞损伤可引起机体对肿瘤的免疫反应，在免疫治疗的基础上联合化疗在一定程度上也能改善预后，目前免疫抑制剂联合放/化疗的多项临床试验正在进行中，如NCT03298893、NCT02635360、NCT04221945、NCT01711515等。另外还有免疫治疗联合靶向治疗或多种免疫治疗药物联用等临床试验也在如火如荼地进行。
免疫检查点抑制剂最常见的不良反应包括皮肤、消化道、肝脏、内分泌及肺部系统，如皮肤瘙痒、皮疹、恶心、腹泻、甲状腺疾病；其他不良反应还包括神经系统血液系统、心脏、眼部或风湿性疾病，对这些副反应应当及时发现和对症治疗。
当然，治疗方案的选择应该在充分考虑效果和药物副反应的基础上进行。目前免疫治疗单药在宫颈癌中取得了较好的疗效，相信未来多种副作用更小、疗效更好治疗方式的联合在晚期宫颈癌中会取得突破性进展。
参考文献
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