子宫癌肉瘤 （uterine carcinosarcomas，UCS）仅占所有子宫体恶性肿瘤的2%~5%，但其相关死亡在子宫恶性肿瘤占比超过16%。UCS以双相组织学为特征，既有癌成分，也有肉瘤成分，其上皮成分是主导肿瘤生物学行为的主要成分。2009年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）将UCS按照子宫内膜癌的分期系统进行分期，其预后较高级别子宫内膜癌差。目前UCS 尚缺乏早期精准诊断方法和最佳治疗方案，手术是首选的治疗方法，术后需辅以化疗和/或放疗。为进一步规范UCS诊治，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤（学组）专业委员会、中国优生科学协会女性生殖道疾病诊治分会联合中国优生科学协会肿瘤生殖学分会组织国内专家，特制订本共识。


01临床病理特征


1.1 流行病学特征


美国SEER数据库分析发现，UCS发病率为1~4/10万，中位发病年龄为67岁，我国报道UCS的高发年龄为50~60岁，中位发病年龄55岁，发病年龄差异考虑可能与地域有关。UCS发病的高危因素与子宫内膜癌类似，包括高龄、肥胖、未产妇、外源性雌激素应用、他莫昔芬和盆腔放疗等。他莫昔芬治疗后相关UCS的发生风险明显高于子宫内膜癌（RR：4.62 vs 2.07），接受他莫昔芬治疗后UCS发病的中位间隔时间为9年。


1.2 临床表现


UCS缺乏典型的临床表现，常表现为不规则阴道流血、阴道流液、下腹痛、腹部包块、腹水等。其中异常子宫出血是最常见症状，阴道流液多为肿瘤渗出液或感染坏死所致。确诊时，60%的患者出现子宫外转移，10%的患者以转移癌首诊。妇科检查可见宫颈口脱出肿物，或可触及盆腔肿块。


1.3 病理组织学及免疫组化特征


大体检查可见肿瘤呈息肉样充满宫腔，切面质软，伴有不同程度的出血坏死和囊性变，常合并肌层浸润，有时累及子宫颈。镜下可见癌和间叶成分紧密混合，以癌或肉瘤的一种为主要成分，两种成分一般有明确的分界，相互融合现象也可见到。


约2/3的病例中上皮成分为浆液性癌，1/3为子宫内膜样癌；而10％的癌成分为FIGO 1级，10％为FIGO 2级，80％为FIGO 3级，非内膜腺体来源的癌如鳞状细胞癌或未分化癌也有出现，偶尔可见两种或三种癌成分 。间叶成分多数为高级别肉瘤。


同源性UCS是指肉瘤成分来自子宫组织本身（即内源性分化），包括子宫内膜间质肉瘤、未分化肉瘤、纤维肉瘤或平滑肌肉瘤，或以上成分混合存在；异源性UCS则指存在子宫组织以外的肉瘤成分（即外源性分化），包括横纹肌肉瘤和软骨肉瘤，骨肉瘤和脂肪肉瘤少见，神经外胚层分化者罕见。UCS转移病灶最常见为单纯性癌，偶尔为癌和肉瘤混合。


免疫组化广泛用于UCS鉴别诊断，主要特征为上皮成分细胞角蛋白（AE1/AE3）、上皮膜蛋白抗原（ EMA） 表达阳性；间叶成分波形蛋白（Vimentin）表达阳性，肌肉特异性肌动蛋白（MSA）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）有时呈阳性。CD10与Vimentin在UCS中高表达，错配修复蛋白（MMR）表达缺失也具有一定鉴别作用。


关于UCS起源目前存在争论，主要有以下三种学说：⑴碰撞学说。碰撞学说也称多克隆起源学说，认为UCS由上皮和间质两种细胞分化而来，起源于两个完全不同的恶性细胞群；⑵转化学说。即单克隆起源学说，认为UCS中肉瘤成分由癌成分衍生而来；⑶联合学说。认为UCS起源于上皮多能干细胞，在增殖过程中向上皮和间质不同方向分化。目前转化学说已被广泛接受，发生机制与上皮-间充质转化（EMT）有关，上皮细胞可呈间充质细胞表型，并获得迁移能力。


事实上，免疫组化和分子研究结果也证明了癌和肉瘤成分共同表达上皮标志物，且具有相同的遗传学改变。但来自UCS匹配样本中肉瘤与癌的全基因测序明确支持UCS起源于癌，而癌成分是决定预后的主要驱动力。


有研究对UCS中的癌（低级别与高级别）和肉瘤（同源与异源）成分进行组织学分组，探讨组织学成分与UCS临床结局的关系，发现906例UCS（癌/肉瘤）患者中高级别/同源（40.8％）是最常见的类型，其次是高级别/异源（30.9％），低级别/同源（18.0％）和低级别/异源（10.3％），生存分析显示低级别/同源预后较好，高级别/异源最差，癌成分易发生淋巴结转移，肉瘤成分倾向于局部扩散。


专家共识：UCS占子宫体恶性肿瘤不足5%，预后较高级别子宫内膜样腺癌差，其上皮成分主导肿瘤的生物学行为。异常子宫出血是UCS最常见的症状，宫腔内可见较大息肉样组织，术前诊刮阳性率较高，癌成分和肉瘤成分有明确分界，但转移病灶通常为癌，癌成分是决定预后的主要驱动力。免疫组化有助于鉴别诊断，上皮成分通常AE1/AE3、EMA表达阳性，间叶成分通常Vimentin表达阳性，MSA、α-SMA有时呈阳性反应。


02辅助检查

2.1 影像学检查 


超声、CT或MRI、PET-CT等是常用的影像学检查方法，用于评估病变位置、肌层浸润深度、淋巴结受累和转移情况，不同方法各有优劣，可相互补充。影像学目前尚不作为UCS诊断及分期依据，但可为手术方案制定提供有益信息。


2.1.1 超声

多表现为宫腔内占位，呈高回声，向肌层浸润，或向颈管延伸，宫腔内占位伴有丰富的血流信号，彩色超声多普勒显示血流呈树枝状、条索状或星点状，阻力指数低。


2.1.2 MRI

对软组织有良好的分辨率，对判断子宫颈受累及肌层浸润有重要参考价值。通常在T1WI 及T2WI上呈混杂信号，肌层浸润时T2WI上显示子宫内膜正常连续性高信号消失，低信号结合带连续性中断，被高信号或不均匀混杂信号取代，动脉期不均匀强化，静脉期及延迟期持续强化。除常规和增强MRI外，扩散加权成像DWI、ADC图和ADC值也有重要意义。


BHARWANI等回顾性分析51例UCS的MRI表现，发现88%的患者影像学表现与子宫内膜腺癌难以区分，但UCS宫颈侵犯和淋巴结转移更多，病灶明显强化，甚至超过子宫肌层，而子宫内膜癌强化程度偏低，在DWI上转移性淋巴结呈更高信号，弥散受限，ADC减低。


2.1.3 CT

病灶表现为低密度，不均匀强化，早期呈明显强化，静脉期持续性延迟强化，与子宫肌层强化曲线相似。增强CT有助于诊断和分期，准确度达89%。


2.1.4 PET-CT

对肿瘤性质的判断准确率高，由于UCS大多生长较快，中心可伴有液化坏死，常导致肿瘤内部密度和放射性摄取不均，PET-CT诊断腹膜后淋巴结转移的灵敏度优于MRI，对非结节性子宫外转移的诊断灵敏度可达100%。


2.2 诊断性刮宫 


分段诊刮是诊断UCS的有效手段。由于肿瘤呈息肉样生长，术前诊刮阳性率较高。病理诊断UCS需要同时含有癌和肉瘤两种成分，且癌肉瘤多伴有肌层浸润，取材有一定局限性，因此术前确诊率仍然偏低。


2.3 宫腔镜下活检 


宫腔镜可直视宫腔内病变，了解子宫内膜情况，镜下取组织活检的阳性率与诊刮相似。此外，应注意低压膨宫，尽量缩短检查时间。


2.4 肿瘤标志物测定


术前CA125升高意味着晚期病变或存在远处转移。有研究回顾性分析54例UCS患者的血清CA125水平，发现其与宫外转移及深肌层浸润有关，生存分析显示FIGO分期、术后CA125及雌激素受体与预后相关，这一结果也在其他研究中得以印证。另有学者联合基因表达谱和临床随访数据开发了UCS生物标志物预后分析工具OSucs，发现TP53、ESR1、ST6GALNAC、FLT1、FLT4 等5种生物标志物有预后价值，ETV4、ANGPTL4、HIST1H1C、CTSV也显示出预测潜力。


专家共识：超声检查的特征为宫腔内高回声，血流信号丰富；MRI对判断子宫颈受累及肌层浸润深度有重要参考价值；强化CT显示UCS和子宫肌层间呈现不同的衰减信号；PET-CT对淋巴结及子宫外转移灵敏度较高；诊断性刮宫阳性率高，但确诊率低。术前CA125升高可能预示病变严重程度，对判断宫外转移有参考价值。


03临床病理分期


UCS临床病理分期参照AJCC/UICC 2017子宫癌肉瘤FIGO/TNM分期进行，Ⅰ期是指肿瘤局限于子宫体，包括累及宫颈管腺体；Ⅱ期指肿瘤侵及宫颈间质，无宫体外蔓延；Ⅲ期指肿瘤累及浆膜、附件、阴道或宫旁；Ⅳ期指肿瘤侵袭膀胱和/或直肠黏膜（泡状水肿除外）或发生远处转移。肺、腹膜、盆腔和腹主动脉旁淋巴结是最常见的转移部位，淋巴血管间隙侵犯（LVSI）和深肌层浸润与淋巴结转移显著相关，大约60%的患者初诊时已发生转移，15%合并子宫颈受累。UCS存在血管和淋巴管播散途径，局部和远处转移均以癌为主。


04手术治疗


UCS的治疗取决于临床病理分期。早期患者建议全子宫加双侧输卵管卵巢切除术（B级）、盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术和大网膜切除术（C1级），前哨淋巴结活检适用于部分早期患者；Ⅲ~Ⅳ期患者需行肿瘤细胞减灭术。术前影像学及CA125检测对手术方案制定有参考价值。


手术路径需参考临床病理分期、病灶大小、患者一般情况及医疗机构水平，禁忌子宫分碎术。美国妇科肿瘤组（GOG）LAP2试验的事后分析评估了72例UCS患者与403例Ⅱ型子宫内膜癌患者，发现手术入路并不影响复发和生存。


能够接受或耐受手术的患者，具体手术步骤如下：⑴收集腹水或腹腔冲洗液；⑵探查所有腹膜表面，评估腹膜、膈肌及浆膜层有无病灶，在可疑部位行多点活检，包括横膈下、膀胱反折、子宫直肠陷窝、双侧结肠旁沟、骨盆侧壁腹膜；⑶全子宫+双附件切除术；⑷清扫盆腔和腹主动脉旁淋巴结，至少达肠系膜下动脉水平，最好达肾静脉水平；⑸横结肠下水平切除大网膜；⑹宫颈间质受累的患者应行根治性子宫切除术达到阴性手术切缘。


晚期UCS患者应实施最大限度的肿瘤细胞减灭术，宜选择开腹手术，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、腹盆腔转移灶切除，有时需要切除肠或其他器官，达到R0者具有生存获益。腹腔外广泛扩散的晚期及复发患者，手术价值有限，建议姑息治疗。


子宫内膜间质对激素敏感，保留卵巢可能增加复发风险，因此本共识不推荐保留卵巢。淋巴结切除术可能与改善总体生存率有关，应进行系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术（至左肾静脉水平）。早期患者行淋巴结切除术有利于准确分期，晚期患者淋巴结转移率高达72.7%，切除淋巴结可降低复发率、改善预后并指导术后辅助治疗，但也有研究不支持上述观点。因此，淋巴结切除术的价值仍需进一步研究证实。


对于不适宜手术的UCS患者，推荐先行外照射放疗+阴道近距离放疗±化疗，然后再次评估能否手术切除；或先行新辅助化疗再评估能否手术或接受放疗。


专家共识：早期患者建议行全面手术分期（含淋巴结），开腹或腹腔镜均可，但应避免无防护下行子宫分碎术；晚期患者应行最大限度减瘤术，达到R0者建议行腹膜后淋巴结切除术。不适宜手术的患者，推荐先行外照射放疗+阴道近距离放疗±化疗，然后评估能否手术切除；或先行新辅助化疗，再评估能否手术或接受放疗。


05术后辅助治疗


术后辅助治疗应参考临床病理分期及患者的体能状况进行个体化选择。一项多中心回顾性研究纳入111例早期UCS患者，对比术后观察（n=44）、放疗（n=23）、化疗联合放疗（n=15）或单纯化疗（n=29）患者的生存结局，结果显示FIGO分期、LVSI、化疗与PFS显著相关，但与OS无关。因此，IA期UCS患者术后可选择观察，也可接受辅助化疗；而IB-IV期患者辅助治疗是OS的独立影响因素，化疗是主要治疗方法。


GOG161评估了Ⅲ~Ⅳ期UCS患者异环磷酰胺联合或不联合紫杉醇的治疗疗效，结果显示联合化疗组无论PFS和OS均可获益。前瞻性RCT研究发现，Ⅲ~Ⅳ期UCS患者卡铂联合紫杉醇治疗的耐受性良好，总有效率为54%。


GOG 261是一项Ⅲ期非劣效性临床试验，比较紫杉醇/异环磷酰胺（PI）与紫杉醇/卡铂（PC）方案的疗效，结果显示PC组和PI组中位OS分别为37个月 vs 29个月，中位PFS分别为16.3个月 vs 11.7个月，两个方案具有相似的可预测毒性及生活质量，而PC方案更经济有效 。


LACOUR 等采用PC方案化疗6个疗程，ORR为 62%，中位PFS为 15月，较PI、CI（异环磷酰胺/顺铂）方案具有更好的疗效及耐受性。TAKANO团队的研究也支持上述结论。借鉴2017年ESMO-ESGO-ESTRO 子宫内膜癌专家共识、2018 FIGO指南和2018年日本妇科肿瘤学会子宫体肿瘤治疗指南，本共识将卡铂/紫杉醇作为UCS首选的化疗方案（1A类证据）。


放疗已长期应用于UCS的辅助治疗，体外照射剂量一般为40~50 Gy。有条件的情况下可采用调强放疗，腔内放疗可在外照射后实施，也可在外照射中间穿插进行。目前已有多项研究证实盆腔放疗可改善局部控制率。EORTC 55874研究纳入224例Ⅰ~Ⅱ期子宫肉瘤患者（92例为UCS患者），发现盆腔放疗组局部控制率明显改善。


GOG-150对比了Ⅲ~Ⅳ期UCS患者术后单纯化疗（顺铂/异环磷酰胺CI方案）与全腹放疗（WART）的疗效，WART组5年OS为35％，化疗组为45％，且WART组腹部复发率更高，因此美国镭学会USC执行标准明确指出不推荐WART。基于以上研究证据，本共识推荐全盆外照射放疗（C1级） 。


研究显示“三明治”式联合放化疗（CMT）可获得较为满意的疗效，Ⅰ~Ⅱ期患者2年OS为80.8％，Ⅲ~Ⅳ期为30.3％。最新研究发现CMT与放化疗联合相比（化疗-放疗和放疗-化疗），总体存活率更高，OS分别为34个月、14个月和14个月。


也有研究报道CMT序贯疗法的经验，其中淋巴结阳性患者接受EBRT，阴性患者采用阴道近距离照射，化疗方案为顺铂/表柔比星，CMT组OS为95％，而未接受CMT组的OS为47％。尽管此类研究存在较大的选择偏倚，但总体倾向支持CMT序贯治疗。NCDB数据库研究同样表明，CMT与仅接受辅助化疗或仅实施RT相比，5年OS明显获益，是独立的预后影响因子。


专家共识：术后辅助治疗能改善UCS患者的生存预后，IA期患者辅助化疗的证据不足，IB期以上患者建议接受CMT，卡铂/紫杉醇方案是首选方案。


06靶向治疗和抗血管生成药物治疗


Her2/neu在UCS中过度表达，全外显子测序研究证实存在PI3K/AKT/mTOR途径基因突变和异常激活，几乎全部UCS可检测到血管内皮生长因子表达，且与预后相关。PARP-1表达上调，BRCA1/2和FANCM基因突变支持PARP抑制剂靶向治疗，其他过表达或突变的基因还有p27、TP53、CTNNB1、FBXW7、PPP2R1A、BCOR和CHD4。


值得注意的是，新的证据表明UCS中存在组蛋白和染色质结构相关的基因突变，编码组蛋白H2A和H2B的基因存在突变，6p染色体片段异常扩增。另有研究发现UCS中ARID1A和ARID1B、MLL3、SPOP和BAZ1A存在突变，TP53、PTEN、PIK3CA、PPP2RIA、FBXW7突变也较为常见。


靶向治疗也已有一些探索性研究，索拉非尼通过抑制野生型RAF-1和酪氨酸激酶受体，治疗晚期UCS患者可取得一定疗效。Ⅱ期临床研究结果支持伊马替尼治疗持续性或复发性UCS的疗效，PFS超过6个月。抗血管生成药物帕唑帕尼可作为晚期UCS患者二线和三线药物，确切疗效尚待进一步观察。


专家共识：许多潜在的分子靶点已被鉴定为突变和/或过表达，但针对这些靶点的治疗研究较少，仍需鼓励更多的患者参与靶向治疗和抗血管生成药物临床试验。


07预后及随访


UCS预后差，临床病理分期是最重要的预后因素，Ⅰ~Ⅱ期患者5年生存率为59%，Ⅲ期为22%，Ⅳ期为9%。其他预后因素包括年龄、LVSI及病灶残留等，但异源性肉瘤成分对预后的影响未得到肯定。关于随访，治疗后2年，建议每3个月随访1次，其后每半年1次，随访内容包括询问病史、三合诊检查及影像学检查等。如果CA125在治疗前升高，随访期间还需监测CA125变化。


专家共识：UCS较高危子宫内膜癌预后更差，临床病理分期、年龄、LVSI、病灶残留是预后的影响因素，治疗后2年内的随访应常规行影像学检查。


08复发性疾病的治疗


复发性UCS患者的治疗应高度个体化，需考虑复发部位、大小、体能状态、既往治疗等因素，如为孤立复发并且可以完全切除的病灶，建议手术治疗（C1级）。既往仅接受化疗后复发患者，条件许可的情况下，推荐手术切除复发病灶，再行放化疗，并建议患者参加临床试验。


GOG 161研究招募179例复发性UCS患者，随机分为异环磷酰胺单药组、异环磷酰胺联合紫杉醇化疗组，疗程为8个周期，结果显示联合治疗组有效率较高，而死亡风险显著降低（中位OS：14个月vs 6个月；HR=0.69，95%CI：0.49~0.97），但周围神经病变发生率明显升高（30% vs 8%）。


GOG 261研究纳入55例Ⅲ~Ⅳ期及复发性UCS患者，也证实卡铂联合紫杉醇方案的非劣效性，有效率达54%，耐受性较好，严重不良反应主要包括中性粒细胞减少（85%）、血小板减少（11%）和周围神经病变（11%）。联合化疗后进展的患者，推荐单药化疗或IMRT，可以降低胃肠道及泌尿生殖道不良反应。


专家共识：孤立复发并且可以完全切除的病灶，建议手术治疗；不能手术切除的患者推荐IMRT治疗，以降低放疗不良反应。卡铂联合紫杉醇方案对复发患者耐受性。


本共识旨在为UCS的诊断和治疗提出指导性意见，但并非唯一的实践指南。在临床实践中需根据患者的个体化特征、医疗资源以及医疗机构的特殊性，本共识的制订不排除其他干预措施的合理性。本共识与任何商业团体无利益冲突，更新周期预设为3年，但不排除具有重大研究进展时即刻更新可能。