《妇瘤新视野》栏目是由首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科吴玉梅教授团队与妇产科在线合作推出的精品妇科肿瘤栏目，以典型、疑难或少见的妇科肿瘤疾病的诊断治疗分析为切入重点，串联起相关知识点，将妇科肿瘤疾病的诊断治疗进展与广大读者分享，开阔临床医生视野，提高临床诊疗能力。
作者：高凤霞（北京市平谷区医院妇科）
审校：吴玉梅（首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科）
一. 妇科恶性肿瘤患者术后可以行MHT吗？
近年来，妇科恶性肿瘤的发病率逐渐增加，且发病年龄有年轻化趋势。随着临床诊疗水平的不断提高，肿瘤患者总生存率随之提高，生存期得以延长。但是，伴随着手术切除卵巢或者放化疗后出现的卵巢功能衰竭（称为“人工绝经”），会让年轻患者或者围绝经期患者术后面临雌激素“断崖式”下降带来的一系列绝经症状。人工绝经者的这些症状比自然绝经者出现得更快且更严重。
研究表明，绝经前的患者在切除双侧附件后数天内或者盆腔放疗后12周内即可提早进入绝经状态[1]，不仅影响患者的生活质量，还可能干扰对肿瘤的长期治疗而影响患者的生命。人工绝经后突然出现的绝经症状，如肌肉关节疼痛、乏力、失眠、潮热、出汗、易激动、焦虑、抑郁、阴道萎缩、性欲减退和性生活困难等，再加上患者肿瘤治疗后的不良反应，会大大降低患者的生活质量，增加发生其他疾病的潜在风险。雌激素缺乏除了上述近期危害外，远期还可使心血管疾病、骨质疏松、认知功能减退的发病率和死亡率升高。
因此，对于提前进入绝经状态的患者，治疗包括两个方面，首先是缓解相关症状，其次是降低因雌激素缺乏而引起的远期风险。对于自然绝经者，绝经激素治疗（MHT）是改善绝经相关症状的最有效方式，目前已被广泛认可，且合理应用MHT能有效降低冠心病及骨折的风险，提高中老年女性的生活质量[2]。MHT是以补充雌激素为核心的一种疗法，是针对引起绝经相关问题的根本原因——雌激素缺乏的治疗，因此属于对因治疗[3]。
妇科恶性肿瘤术后患者是否可以应用MHT来改善症状、提高生活质量？这主要取决于MHT是否会影响患者的无瘤生存期及总生存期。国际妇产科联盟（FIGO）2018年的癌症报告中建议，50岁以下丧失卵巢功能的女性需要考虑MHT，保证其生活质量[4]。但是目前尚缺乏充分的循证医学研究证据，尤其是来自国内的证据，且缺乏相关指南、专家共识指导这类患者的治疗方案及用药剂量。目前业界的共识是，原则上应该持慎重态度，与患者充分沟通，知情选择。然而，由于医生和患者对恶性肿瘤术后使用MHT心存顾虑，担心增加肿瘤复发风险，降低患者生存期，故术后接受MHT的患者很少。下面将对不同妇科恶性肿瘤术后行MHT的观点及方案分别予以讨论。
二. 宫颈癌患者的MHT
1. 宫颈癌患者行MHT的观点
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，近年来发病呈年轻化趋势。由于筛查的普及，更多的宫颈癌患者可以在早期诊断，很多患者可以长期生存。因此，宫颈癌患者可否行MHT就更加值得重视。宫颈管上皮细胞内含有雌孕激素受体，行MHT是否会引起肿瘤进展或复发，需针对不同的病理类型分别考虑。
宫颈鳞癌与持续性感染高危型人乳头瘤病毒（HPV）有关，对雌激素不敏感，为非激素依赖性肿瘤。多项研究表明，MHT对宫颈鳞癌患者的长期生存无不利影响，并且可显著改善患者的生活质量，另外，放化疗引起的泌尿生殖道局部并发症也显著减少[5]。宫颈腺癌对雌激素较为敏感，使用MHT目前没有研究数据和结论，因此，宫颈腺癌患者需慎行MHT。
2. 宫颈癌患者如何选择MHT方案？
宫颈癌的治疗原则与肿瘤分期及患者的生育要求有关，可选择手术和（或）放化疗，因此治疗后的宫颈癌患者子宫和宫颈的状态多样，可能切除子宫（早期、无生育要求者）、切除宫颈但保留子宫（早期、有生育要求者），也可能放疗保留子宫和宫颈（晚期、无手术机会者）。
MHT的一个用药原则是切除子宫的女性只需要补充雌激素治疗，但有子宫的女性应该加用孕激素来保护子宫内膜。因此，对切除子宫的宫颈癌患者，如没有MHT的禁忌证，单用小剂量雌激素即可，建议尽早应用。雌激素可以口服，也可以经皮使用。如患者泌尿生殖道局部问题明显，还可同时用阴道雌激素，但强调阴道用雌激素必须是专门设计为阴道使用的药物。
对于保留子宫的患者，又分为经过放疗或未放疗两种情况。放疗患者在整个治疗过程中通常接受45~50 Gy的射线剂量，在这种剂量下很多子宫内膜达到不可逆消融，但有研究表明仍可能有少量残余子宫内膜，这些子宫内膜在单独雌激素治疗时可能会增殖。因此，对保留子宫的放疗患者，建议采用雌激素加孕激素的联合方案。因此，对于保留子宫的宫颈癌患者，不论是否放疗，如拟行MHT，需在使用雌激素的基础上添加孕激素，以保护子宫内膜。
三. 子宫内膜癌患者的MHT
1. 子宫内膜癌患者行MHT的观点
子宫内膜癌多发于绝经后妇女，但有20%~25%发生于绝经前，大多数子宫内膜癌患者在诊断时为早期阶段（FIGO Ⅰ~Ⅱ期），总体预后较好，5年存活率达到85%以上。子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型的发生与无孕激素拮抗的雌激素长期作用有关，病理类型为子宫内膜样腺癌，分化较好，预后好；Ⅱ型发病与雌激素无明确关系，病理类型通常是浆液性或透明细胞型高级别肿瘤，发病年龄晚，预后差。Ⅱ型子宫内膜癌虽然与雌激素无关，但考虑患者年龄大、恶性程度高，也缺乏相关的循证医学证据，因此不建议行MHT。
由于Ⅰ型子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤，对术后外源性雌激素是否会刺激隐匿性肿瘤细胞生长、是否促进复发以及降低生存率等尚不明确。NCCN指南指出，在患者成功治疗的基础上可以给予MHT[6]，例如早期获得成功治疗、无预后不良因素、手术病理分期Ia~II期、高分化或中分化（G1~G2）、肌层浸润<1/2等，但需要个体化进行治疗。相反，对分期在III期以上、未经充分治疗的患者，不建议MHT。美国临床肿瘤协会的前瞻性随机对照试验肯定了MHT用于早期低级别子宫内膜癌治疗后患者的安全性[7]。
不过，现有的临床研究在用药剂量、给药持续时间以及是否联合孕激素等方面缺乏统一建议[8]。因此，仍需大样本的随机对照临床试验为子宫内膜癌患者的MHT提供更多证据。
2. 子宫内膜癌患者术后如何选择MHT方案？
子宫内膜癌患者的标准治疗要求切除子宫，即使对于未完成生育的年轻患者，也要求在药物治疗后逆转、完成生育后切除子宫。因此，对于有适应证且无禁忌证的患者，通常单用雌激素即可，无需添加孕激素。
目前已发表的有关子宫内膜癌患者术后行MHT的相关研究中，MHT的启动时机并不统一，有些从术后4周就开始，也有些从术后6个月开始，并且未见针对不同启动时机的对比性研究，因此该问题并无统一意见。美国NCCN指南建议，子宫内膜癌患者治疗6~12个月后开始MHT[9]。由于恶性肿瘤复发多在2年以内，也有学者建议在术后2年开始MHT更安全。笔者认为，要根据患者术后出现症状的时间及需求来决定启用时机，但在治疗过程中需加强监测，并尽量采用小剂量MHT。
四. 卵巢癌患者的MHT
1. 卵巢癌患者行MHT的观点
卵巢恶性肿瘤病理类型繁多，不同病理类型与雌激素的相关性不同，因此行MHT的安全性也有差别。卵巢上皮性癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的病理类型，其中以浆液性最多见。浆液性卵巢癌患者术后行MHT的安全性已有多项研究结果发表。现有的文献资料均未发现MHT对卵巢癌患者的预后有不良影响，总体显示MHT对患者无瘤生存期无不利影响，不增加复发风险，不增加病死率和复发率，但患者生活质量提升明显，且病死率可能更低。
目前观点认为，卵巢癌患者的预后与FIGO分期、分化、组织学类型、手术切除状态之间显著相关，而与MHT无关，但仍需要前瞻性、随机对照大样本的临床研究进一步证实。目前的研究显示，MHT对粘液性卵巢癌患者的无瘤存活期和生存期无明显影响。卵巢透明细胞瘤患者建议可联合使用孕激素。卵巢子宫内膜样癌具有雌激素依赖性，MHT建议参考子宫内膜癌的相关原则。不建议对III期以上的卵巢癌患者行MHT。
卵巢生殖细胞肿瘤多见于年轻女性，但由于其对化疗敏感，总体预后良好。由于化疗可能导致卵巢功能提前衰退，这些患者更需要MHT；同时其发病与雌激素无关，因此卵巢生殖细胞肿瘤患者可以用MHT。卵巢性索间质肿瘤常有内分泌功能，其中以颗粒细胞瘤最常见，由于其有分泌性激素的功能，补充雌激素可能引起残余癌灶生长，从而增加肿瘤复发的风险，因此通常不建议颗粒细胞瘤患者进行MHT。
卵巢癌患者术后如何选择MHT方案？卵巢上皮性癌患者的标准治疗是肿瘤细胞减灭术，其中包含了子宫和卵巢切除。因此，卵巢上皮性癌患者如拟行MHT，单用雌激素即可，无需添加孕激素。由于切除了卵巢，患者除了存在低雌激素症状外，还可能同时存在低雄激素的问题。目前国内并无针对女性患者的雄激素制剂，只有替勃龙在体内的代谢产物在某些组织内有雄激素样活性，因此，卵巢上皮性癌患者也可以选择替勃龙治疗。
五. 阴道和外阴癌患者的MHT
1. 阴道癌和外阴癌患者行MHT的观点
阴道癌只占妇科恶性肿瘤的0.3%，鳞状细胞癌是最主要的组织学亚型，其次是腺癌。鳞状细胞癌是非雌激素依赖性肿瘤，目前的研究提示，治疗后的阴道癌患者可全身性或局部使用雌激素。鉴于有己烯雌酚（DES）暴露史的患者中可见透明细胞性阴道癌，且这类患者行MHT的安全性尚无相关证据，因此应慎用。
外阴癌占妇科恶性肿瘤的5%，多发生于绝经后妇女。近年来年轻妇女中HPV相关的外阴上皮内瘤变的发生率增加，年轻妇女中外阴癌的发病率随之上升。鳞状细胞癌是外阴癌最主要的组织学亚型，是非雌激素依赖性病变，流行病学研究未发现使用雌激素与外阴上皮内瘤变或浸润性鳞癌之间存在联系，没有证据提示MHT对外阴癌患者的治疗产生不良作用。因此，在外阴鳞癌患者中全身性或局部应用雌激素是安全的。
六. 结合患者具体情况，采用个体化MHT
随着恶性肿瘤患者的存活率逐渐提高，如何提高肿瘤康复者的生活质量已成为肿瘤医生和妇科内分泌医生共同面临的新任务和新挑战。妇科恶性肿瘤术后患者是否可以给予MHT，目前仍有一定争议。但是，综合妇科恶性肿瘤患者术后行MHT的研究结果，目前的观点是，MHT可以用于治疗妇科恶性肿瘤术后患者的绝经症状。临床医生需针对不同的原发病，在患者知情同意的基础上，审慎个体化用药。
大部分卵巢癌、II期及以下子宫内膜癌、宫颈鳞癌等妇科常见恶性肿瘤手术后并非是激素补充治疗的禁忌证，可按照MHT指南常规使用；子宫内膜癌、宫颈腺癌和卵巢子宫内膜样癌若为II期以上，则是激素补充治疗的禁忌证。
MHT方案的选择首先是安全性，在MHT之前，应该了解肿瘤的组织病理学、组织类型及分化程度，对肿瘤期别、手术满意度及残余病灶体积等因素加以评估。MHT应尽量安排在患者经过规范治疗且已经获得完全缓解、有MHT的适应证且没有禁忌证的情况下进行，应选用最低有效剂量的个体化治疗方案。合理筛选对象、定期随诊是安全用药的保证。
个体化的治疗，首先要患者知情同意，应该客观地告诉患者现有的数据和研究结果，在权衡利弊之后做出正确的选择。对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首选局部低剂量雌激素治疗。仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，以及对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部雌激素用药。
对于有MHT禁忌证者，或者患者对MHT顾虑大，可以用阴道保湿剂或润滑剂来治疗阴道不适和性交痛等症状。对于这些患者的全身症状，可以选择非激素类植物药，如莉芙敏有效缓解症状。国内外研究表明，此类药物对于绝经相关症状的缓解安全有效，常用方法是每日2次，每次1片。
因此，医生和患者需要充分认识MHT在缓解绝经相关症状中的应用，提高MHT的使用率。临床医生对使用MHT持积极态度，结合患者具体情况，采用个体化治疗药物，帮助患者提高生活质量，帮助患者获益。恰当的个体化MHT不会对妇科恶性肿瘤术后患者的复发、恶化、死亡造成影响，可以改善患者的生活质量。由于医生及患者对肿瘤复发的顾虑，使得MHT在妇科恶性肿瘤患者治疗后的应用受到阻碍。目前仍需要更多这类患者使用MHT有效性及安全性的证据，为相关指南和专家共识的制定提供依据和新思路。
参考文献
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高凤霞，北京市平谷区医院妇科主任医师，硕士研究生，首都医科大学燕京医学院妇产科专业讲师。从事妇产科临床工作24年，曾经多次到北京三甲医院进修学习。2012-2013年在北京协和医院进修学习妇科内分泌疾病诊治，2017-2018年在北京协和医院生殖医学中心进修学习不孕不育及试管婴儿技术一年余，师从于北京协和医院郁琦及邓成燕等知名教授；2013-2014年在北京妇产医院读肿瘤学研究生，师从于妇瘤科主任吴玉梅教授。
擅长更年期综合征及月经失调、青春期功血、多囊卵巢综合征、育龄期功血、先兆流产保胎、高泌乳素血症、子宫内膜增生及不孕不育诊治等；熟练掌握促排卵治疗及B超监测卵泡、卵巢组织取材冻存、人工授精及试管婴儿的适应证及处理流程；擅长宫颈筛查异常的处理及阴道镜检查和活检术、宫颈锥切手术、宫腔镜及腹腔镜等微创手术。
社会兼职：
中国人体健康科技促进会妇科内分泌与生育力促进专业委员会常务委员
北京医师协会妇产科专科医师分会理事
中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会更年期教育培训中心委员
中国医药教育协会生殖内分泌外科培训中心委员
中国医药教育协会妇科专业委员会宫颈病变分会委员
北京妇产学会京津冀生殖医学分会第一届委员
北京妇产学会内分泌分会第一届委员
吴玉梅，主任医师、二级教授、博士生导师，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科主任。
学术兼职：中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长。
擅长领域：致力于妇科肿瘤临床、科研和教学工作。
主要研究方向：宫颈癌放射敏感及放射抵抗机制、妊娠合并宫颈病变的筛查策略、妇科恶性肿瘤的预防。
科研成果：发表妇科肿瘤相关SCI论文30余篇，中文核心期刊论文100余篇；主持国家基金、省科技重点研发项目等多项，获省部级科技奖3项，国家发明专利1项。
个人荣誉：全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
吴玉梅教授妇科肿瘤知名专家团队简介
首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科是国家重点科室，每年诊治妇科恶性肿瘤患者上千例，拥有北京市唯一的妇科肿瘤临床及组织样本库。是全国少数可进行手术、放疗、化疗、靶向及免疫等综合性治疗的科室。目前拥有多项国际及国家临床试验进行中。
吴玉梅教授从事妇科肿瘤临床工作30余年，致力于妇科肿瘤如宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等疑难杂症相关研究，擅长宫颈癌及癌前病变、子宫恶性肿瘤、卵巢良恶性肿瘤以及妊娠期合并妇科肿瘤的诊断及治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等；现兼任中华医学会妇科肿瘤分会委员、北京医学会妇科肿瘤学分会副主任委员、北京妇产学会外阴阴道疾病分会副主委、北京医学会肿瘤学分会委员、中国老年医学学会妇科分会会长等职务，国务院特贴专家；主持国家级、省部级等多项课题；出版专著2部，发表学术论文100余篇发表SCI 文章30余篇，多次获得妇幼健康科技成果奖和华夏医学科学技术奖；获得的个人荣誉包括全国医德标兵、北京市先进工作者、北京市三八红旗奖章等。
吴玉梅教授领衔的妇科肿瘤知名专家团队，成员有主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师10余名，以及博士、硕士研究生20余名，致力于各种妇科肿瘤及疑难病例的临床、教学及科研工作。
