美国阴道镜和临床病理学会（ASCCP）于2020年在美国发布了基于风险的管理共识指南，这一指南是2012版的更新，提出“同等风险，同等管理”的原则。根据宫颈上皮内瘤变（CIN）3级（CIN3）或以上（CIN3+）的5年风险来评估患者患浸润性宫颈癌的风险。最近发布的2020年美国癌症协会（ACS）宫颈癌筛查指南同样使用CIN3和CIN3+ 作为“宫颈癌发病风险的最佳替代指标”。作者认为CIN3和CIN3+不能作为浸润性宫颈癌风险的等效和可靠的替代终点，基于这些风险替代终点的宫颈筛查指南可能具有一定误导性。随着宫颈筛查方法的日新月异，应考虑充分利用本国数据库，分析本国宫颈癌筛查结果与同一系统中诊断为侵袭性宫颈癌关键相关终点患者的随访风险之间的定量关系。中国人口众多，随着宫颈筛查规模不断扩大，新的筛查技术广泛应用，数据收集系统的迅速现代化，使得中国有可能率先采用更精准的方法。
尽管CIN3作为广泛应用的临床治疗阈值，是重要的组织病理学终点，但CIN3风险与浸润性宫颈癌风险显著不同这一点却被广泛忽视。新西兰一项关于HPV感染的长期自然史数据表明，30年内CIN3病变发展为宫颈癌的病例仅占30%左右。因此，CIN3病变的检出不可避免地以非进展性上皮内病变为主，这些病变多数可以消退或持续存在，而不会发展为侵袭性宫颈癌。这些病变的检出只会导致外科手术的增加而非降低癌症的风险，流行病学家将这种非进展性上皮内病变的检测称为“过度诊断”。为了评估进展性与非进展性上皮内病变，有必要评估两次筛查之间的宫颈癌诊断间隔次数以及后续筛查检测到的宫颈癌。利用“肿瘤间隔诊断法(interval cancer method)”来完成。芬兰的一项宫颈癌筛查研究是唯一一项使用这种方法来比较细胞学和HPV筛查的随机对照的临床试验。研究结果表明，使用HPV检测对进展性病变的检测与细胞学相似，但单独使用HPV检测会发现更多非进展性病变。
在充分筛查的人群中，非进展性上皮内病变不可避免地占CIN3中的大多数，而作为肿瘤风险统计为基础的宫颈癌数量非常有限。CIN3与浸润性宫颈癌在高危HPV基因型分布上也存在差异，一些高危基因型在浸润性肿瘤中的检出率明显高于CIN3。另外，HPV18或HPV45相关的宫颈癌是癌前病变阶段不易被检出的类型之一。因此，这些HPV基因型导致的肿瘤风险可能会被低估。
众所周知，浸润性宫颈癌风险和肿瘤相关的发病率和死亡率是卫生系统衡量宫颈癌筛查效果的关键指标。然而，这些结果只能根据长期观察研究的数据来衡量。在不同卫生系统中的一些国际长期观察研究表明，宫颈癌发病率在广泛应用细胞学筛查后显著下降。来自英国的研究进一步表明，现代高质量的细胞学筛查可以预防了所有年龄人群中70%的宫颈癌死亡。目前尚无类似的大规模观察数据证明HPV检测对降低宫颈癌发病率和死亡率的作用。值得注意的是，细胞学和HPV联合检测研究表明，在宫颈鳞状细胞癌诊断之前，细胞学异常的可能性大于HPV阳性检测的可能性。研究证明，如果在宫颈癌诊断12个月前进行HPV检测，超过1/3的浸润性宫颈癌患者会出现误导性的HPV阴性结果。在支持延长筛查间隔的建议中，这些数据也被忽略了。一些大型的美国联合筛查的研究也表明，液基细胞学在联合检测中比传统的巴氏涂片更有助于检出宫颈癌。
关于联合检测或HPV初筛对宫颈癌发病率和死亡率的影响，美国贝叶斯模型(Bayesian modeling)研究表明，利用联合检测比细胞学或HPV单独检测更能检测出宫颈癌。最近美国癌症学会（ACS）和美国预防服务工作组（USPSTF）指南中所依赖的一个主要统计模型是哈佛模型(Harvard model)，其主要依赖于宫颈癌筛查和宫颈鳞癌（不包括腺癌）预防的数据。该研究表明，宫颈鳞癌的总体发病率持续下降，而宫颈腺癌的总体发病率持续上升。这使得美国疾病控制中心（CDC） 强调“应加大努力扭转腺癌发病率上升趋势”的重要性。值得关注的是，当前ASCCP建模方法的透明度非常有限，所有模型都是基于基本假设的估计。因此作者认为，这些建模具有一定局限性。同时强调，利用各国数据库进行数据分析的重要性。正如最近美国指南所称，宫颈癌和宫颈癌风险是患者最相关的临床终点，也是患者和提供者最关心的问题。USPSTF指出，“预防宫颈浸润癌的获益程度不能仅从测试性研究中确定”。
当前美国基于风险的共识指南利用CIN3和CIN3+作为衡量宫颈筛查结果的关键指标可能会高估HPV检测对降低宫颈癌风险的益处，利用HPV检测会导致非进展性上皮内病变方面的过度检出，同时夸大了延长筛查间隔期的较低风险和安全性。中国将考虑这些机会，进一步更新和优化自己的基于风险的宫颈筛查指南。
陈茜编译
本文内容来自Elsevier合作期刊Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine（GOCM）
第一卷第一期发表的“Risk-based cervical screening guidelines should utilize large diverse national database and specifically measure invasive cancer risk of screened patients ".
DOI: https://doi.org/10.1016/j.gocm.2020.10.004
引用格式：R. Marshall Austin, Zhao CQ . Risk-based cervical screening guidelines should utilize large diverse national database and specifically measure invasive cancer risk of screened patients. Gynecol Obstet Clin Med. 2021;1(1),2-4.
作者简介
赵澄泉教授
医学博士，美国匹兹堡大学医学院教授，妇科、乳腺病理学和细胞病理学专家，细胞病理学主任。美国阴道镜及宫颈病理学会（ASCCP）国际教育委员会委员中国区主席，中国阴道镜及宫颈病理学会（CSCCP)首席海外医学顾问。主要研究方向为宫颈癌筛查，宫颈细胞学，HPV检测，HPV基因分型，组织随访等，已发表医学科研论文200余篇, 论文摘要150余篇。担任20余家英文医学杂志编委或特约审稿人。主编8部中文医学书籍和主审7部英文翻译书。
R. MarshallAustin教授
美国匹兹堡大学医学院病理学教授。匹兹堡大学医学中心（UPMC）Magee妇女医院细胞病理学主任。国际著名妇科细胞病理学专家，专长细胞病理学、妇科病理学和乳腺病理学临床诊断工作。长期致力于宫颈癌筛查及风险管理、质量控制和新技术研究等工作。曾任美国细胞病理学会主席（2004-2005），现为美国细胞学医疗事故的医学法律顾问领导小组成员，CAP细胞病理委员会委员和顾问。担任多个病理学刊物的专栏主编、编委和审稿人。
附一例赵澄泉教授分享的HPV阴性低分化宫颈鳞癌案例：
50岁女性，既往筛查史不详， 联合筛查，Aptima HR HPV检查 阴性，宫颈细胞学：单个和大的明显异型鳞状细胞团，坏死背景，提示鳞癌。
这是一例HPV阴性的宫颈低分化鳞癌，也进一步说明细胞学检查在宫颈癌筛查中的重要性。
