作者：中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会
基金项目：国家重点研发计划（2017YFC0114204）
通讯作者：王丹波，中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院妇科，辽宁 沈阳 110042，电子信箱：wangdanbo@cancerhosp-ln-cmu.com
执笔人：张晶（中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院）；王丹波（中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院）
参与共识制定与讨论的专家组成员（按姓氏汉语拼音顺序）：曹冬焱（中国医学科学院北京协和医院）；高春英（吉林省肿瘤医院）；高雨农（北京大学肿瘤医院）；郭红燕（北京大学第三医院）；郝敏（山西医科大学附属第二医院）；林仲秋（中山大学孙逸仙纪念医院）；刘继红（中山大学肿瘤医院防治中心）；娄阁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）；曲芃芃（天津市中心妇产科医院/南开大学附属妇产医院）；王纯雁（中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院）；王丹波（中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院）；王静（湖南省肿瘤医院）；吴令英（中国医学科学院肿瘤医院）；吴小华（复旦大学附属肿瘤医院）；阳志军（广西医科大学附属肿瘤医院）；张国楠（四川省肿瘤医院/电子科技大学医学院附属肿瘤医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）；赵卫东（安徽省立医院）；周琦（重庆大学附属肿瘤医院）；朱笕青（中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院）
随着我国子宫颈癌筛查与早诊早治工作的不断推进，子宫颈癌前病变的治疗是子宫颈癌二级预防的关键节点。2014年世界卫生组织（WHO）采用新的命名标准化方案，将子宫颈上皮内瘤变（CIN1、CIN2、CIN3）更名为低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）［1］，其中HSIL包括CIN2/3、中/重度游离鳞状上皮不典型性增生以及原位癌。大约20%的HSIL有可能在10年内进展为子宫颈浸润癌，故针对HSIL的早期诊断和规范治疗，在某种程度上能够有效预防子宫颈癌的发生。
目前，临床最常用的治疗方法是子宫颈锥切术，可选择的切除手段包括：子宫颈环形电切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、转化区大环形切除术（large - loop excision of the transformation zone，LLETZ）、冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）、激光锥切术和针状电极锥切术等。一般LEEP和CKC是较普遍应用的2种术式［2］。子宫颈锥切术治疗后发生病变残留或复发的比例约为7%～25%［3］。HSIL治疗后发生子宫颈癌或阴道癌的风险依然高于普通女性人群［4］。由此可见，子宫颈锥切术后的随访管理尤为重要。高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）持续性感染是子宫颈癌及其癌前病变的主要致病因素。HR-HPV检测在子宫颈癌初筛和细胞学异常分流中的作用已得到广泛认可。此外，HR-HPV检测在子宫颈锥切术后随访监测中同样非常重要［5-6］。越来越多的证据表明，子宫颈锥切术后HR-HPV持续性感染是预判病变残留或复发的独立危险因素［7-9］。目前临床上对于术后HR-HPV感染的处理决策存在诊治不足或因恐慌而过度治疗的情况，甚至因此导致不良预后或过度医源性伤害。子宫颈锥切术后HR-HPV感染的规范化管理，是当前亟待解决的问题。有鉴于此，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会组织相关领域专家，检索国内外相关文献资料，提取关键文献逐一讨论，结合国际相关指南并基于中国国情，制定本共识，旨在指导临床实践，规范子宫颈锥切术后HR-HPV阳性的规范化管理。
1 子宫颈锥切术后HR-HPV感染的定义与现状
关于子宫颈锥切术后HR-HPV感染的定义和分类，迄今尚无统一标准。本共识结合国际文献和临床实践经验，将其归纳为持续性HR-HPV感染（persistent HR-HPV infection）、特定HPV亚型再次感染（HPV reinfection or reappearance of the same HPV type）和新获得HPV感染（newly detected HPV infection）3种类型。持续性HR-HPV感染的发生率为8%～32.4%［10-13］，广义的持续性HR-HPV感染指治疗前和治疗后首次随访这2个连续时间点均检测到HR-HPV阳性［14］；狭义的持续性HR-HPV感染则特指治疗前和治疗后首次随访这2个连续时间点存在同一型别HR-HPV阳性［10］。特定HPV亚型再次感染，是指治疗后首次随访时HPV阴性，后续的随访过程中再次出现术前或治疗时特定的HPV亚型阳性，发生率为2.2%［11］。新获得HPV感染，即治疗后原病变相关特异性亚型已清除，随访中发现新的HPV亚型阳性，不同于治疗前或治疗中感染的亚型，子宫颈癌前病变锥切、消融治疗后随访3年新获得HPV感染的发生率为0～47%，中位发生率为0～15%［15］。子宫颈锥切术后首次随访时间推荐为术后6个月［16］。
临床医生对于子宫颈锥切术后HPV持续性感染的关注颇多，原因在于持续性感染和其他类型感染对于预测子宫颈锥切术后病变残留或复发的风险有所不同。手术前后 HPV同一型别持续性感染发生病变残留或复发的风险明显高于HPV 其他类型感染［17］。另外，HPV16、18持续性感染的患者，病变复发或残留的比例更高［18］。目前关于新获得HPV感染或特定HPV亚型再次感染的研究甚少，大样本的深入研究，将有助于子宫颈锥切术后HPV筛查策略的制定和指导HPV疫苗在该特定人群中的应用。
综上所述，子宫颈锥切术后6个月首次随访，同一型别HR-HPV未转阴称HPV持续性感染；转阴后再次复阳称特定HPV亚型再次感染；随访中发现新的HR-HPV亚型感染称新获得HPV感染，HPV持续性感染发生病变残留或复发的风险增高。
2 子宫颈锥切术后HR-HPV感染的危险因素
子宫颈锥切术的手术方式对术后HPV持续性感染的影响，目前尚缺乏前瞻性的循证医学报道。既往有文献报道，冷刀、LEEP和激光锥切治疗后HPV持续性感染率大约分别为18%、18%和21%［19］；术后HR-HPV持续性感染与切缘阳性［11，17］、术前HPV病毒高载量［5，11，20］和同时合并阴道和（或）外阴上皮内瘤变相关［17］；绝经患者也被认为是术后HR-HPV持续性感染的高危人群［14］；生育年龄女性HPV清除率明显增高［21］。但另有文献报道，年龄≤30岁患者冷刀锥切术后HR-HPV持续性感染率明显高于年龄＞30岁者（OR=19.02， 95％CI 1.86～194.3，P=0.013），推测可能与该研究中年龄≤30岁组观察对象样本量少有关［19］。还有研究则认为，子宫颈锥切术后HR-HPV持续性感染与年龄无关［5，11］；HR-HPV持续性感染与吸烟、口服避孕药、子宫颈癌前病变级别、术前HPV多重感染等因素无关［11］。
子宫颈锥切术后持续性HPV感染与特定HPV亚型之间存在一定的相关性。术后6个月HPV持续性阳性与术前HPV16亚型感染相关［5］。但有研究报道，HPVα5/6组（HPV51、53、56、66）发生持续性感染的风险高于HPVα9组（HPV16、31、33、35、52、58）［11］。HSIL冷刀锥切术后HPV16发生持续性感染的比例与其他高危型相比差异无统计学意义（23% vs. 17.9%，P＞0.05）［19］。上述研究均未采用HPV-DNA单个分型检测，不排除混有新获得HPV感染，尚需大样本基于HPV-DNA单个分型检测的临床研究进一步验证。
特定HPV亚型再次感染不除外首次随访为假阴性结果而导致的误判。特定HPV亚型再次感染与低危型HPV、HPVα5/6组和首次随访后的性伴侣数相关，与妊娠次数、口服避孕药、多重感染、锥切时病变程度、随访时间、HPV载量、年龄、吸烟和切缘是否阳性这些因素均无关［11］。
共识推荐意见：子宫颈锥切术后HPV持续性感染与切缘阳性、病毒高载量、合并阴道和（或）外阴上皮内瘤变相关（证据强度：中；推荐级别：强）。特定HPV亚型再次感染与低危型HPV、HPVα5/6组和首次随访后的性伴侣数相关（证据强度：低；推荐级别：弱）。
3 子宫颈锥切术后基于HPV检测的随访方案及阳性管理
子宫颈锥切术后6个月首次随访，推荐进行基于HPV的检测，即HPV检测或HPV和细胞学联合检测。有研究证实，HR-HPV检测或联合检测对于预测治疗后HSIL持续存在或复发的敏感度均明显优于单纯细胞学检查，但特异度稍低［22-23］。如果首次随访结果为阴性，则每年进行基于HPV的检测，若连续3次阴性，则每3年进行基于HPV的检测。另外，即使年龄超过65岁仍需坚持随访至少25年［16］。如果首次随访结果为阳性，建议采用阴道镜检查和适当的活检［16］。值得注意的是，HSIL锥切后首次随访，如果HPV阳性，即使细胞学未见上皮内病变或恶性细胞（NILM），其CIN3+的风险仍为5.8%，因此直接转诊阴道镜检查很必要［24］。子宫颈锥切术后切缘病理为HSIL或术中同时行残余子宫颈管搔刮显示为HSIL，如患者年龄为25岁及以上或无生育要求，可选择再次手术或观察，观察方案仍然首选术后6个月进行基于HPV的检测，也可选择术后6个月直接进行阴道镜检查和子宫颈管搔刮术［8］；如患者年龄小于25岁或有生育要求，则建议观察，并推荐采用细胞学检查，直到25岁以后推荐转为基于HPV的检测。细胞学检查的随访间隔应短于基于HPV的检测［16］。
子宫颈锥切术后HR-HPV阳性管理中，阴道镜检查发挥着重要作用。检查时不仅要观察子宫颈和手术创面，更多需要关注子宫颈管和阴道壁。子宫颈锥切术后部分病例因子宫颈管狭窄，阴道镜下难以观察到完整的鳞状交界。因此，即使子宫颈表面上皮无异常征象，也应重视子宫颈管搔刮取样。另外，HPV除感染子宫颈导致子宫颈鳞状上皮内病变（SIL）外，还可导致下生殖道多中心病变，如阴道上皮内瘤变（VAIN）和外阴上皮内瘤变（VIN）。近年来，VAIN的发病率呈明显上升趋势，VAIN缺乏特异性临床表现，部分区域又受到子宫颈和窥器的遮挡，不易被临床医生重视，而造成了“难以解释”的术后久治不愈的HPV感染。所以，阴道镜检查时应强调对子宫颈、阴道和外阴进行全面的评估，以期做到精准发现，及时治疗。
对于子宫颈锥切术后随访HR-HPV阳性的患者，关键要明确是否有病变及病变的部位和性质，不推荐直接采用重复锥切术或子宫切除术［25］。需经充分评估，当组织学诊断为复发或持续性的HSIL时，可选择行再次子宫颈锥切术，若再次锥切术难以实施，也可考虑全子宫切除术［16］。当组织学诊断为LSIL或更轻程度而细胞学为HSIL或不典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变（ASC-H）时，推荐首先复核细胞学、组织学及阴道镜结果，若得出修正结果，则按新的结果进行规范化处理；若结果不变，细胞学HSIL者建议行诊断性锥切术，以排除隐匿性HSIL，对于阴道镜下完整鳞柱交界和病变上界均可见且子宫颈管搔刮＜CIN2者，也可以选择密切随访，6～12个月复查基于HPV的检测和阴道镜。细胞学ASC-H者的管理没有细胞学HSIL那么积极，若阴道镜下完整鳞柱交界和病变上界均可见且子宫颈管搔刮阴性，建议密切随访而不建议行诊断性锥切术。当组织学诊断为LSIL或更轻程度而细胞学为NILM、意义不明的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）或低级别鳞状上皮内病变细胞（LSIL）时，推荐继续随访，12个月复查基于HPV的检测，随访期间应鼓励患者通过改善生活方式、调整心理健康等方法提高机体免疫力。是否进行医疗干预达到清除病毒的目的，目前是医患共同面临的困惑，基于免疫学说，通过阴道局部用药和全身用药来增强局部和全身免疫力以求达到清除HPV病毒的药物层出不穷，上述众多药物理论上似乎可行，在无明显副反应基础上，患者可以知情选择试用。但在具备大规模随机对照试验获取的循证医学证据之前，局部及全身药物治疗的价值尚不明确。
新获得感染与持续性感染的自然史可能互有不同，因此需要更长时间的随访获得详实的证据。锥切术后HR-HPV持续性感染与新获得感染发生子宫颈病变的风险存有差异的证据如果获得证实，那么HPV分型检测便能鉴别出锥切术后HPV感染的不同类型，将有效提高锥切术后HPV检测预判病变残留或复发的特异度，更具临床意义［15，26］。
共识推荐意见：子宫颈锥切术后首次随访建议术后6个月进行基于HPV的检测，即HPV检测或HPV和细胞学联合检测。如果HPV阳性，切忌盲目治疗，应进行阴道镜检查和适当的活检，必要时行子宫颈管搔刮术。阴道镜检查时要进行子宫颈、阴道和外阴的全面评估，依据充分评估后的组织学诊断结果进行规范化处理（证据强度：中；推荐级别：强）。
4 子宫颈锥切术后HPV阳性的预防
为降低子宫颈锥切术后HPV感染的发生率，推荐采取下述两方面的措施。
4.1 子宫颈锥切术前全面病情评估 SIL为灶性病变，HSIL行子宫颈锥切术前，推荐先进行阴道镜评估，明确定位病变位置，指导规范子宫颈锥切术，提高手术成功率，争取完全切除病灶，减少切缘病灶残留概率，另外，在术前阴道镜评估时，医生的专注力不应仅聚焦于子宫颈本身，还要警惕阴道和外阴可能同时存在多中心的病变，以免造成治疗的不全面，导致术后HPV持续性感染。术前应结合年龄、有无生育要求、子宫颈长度、转化区类型、病变分布区域及面积等制定拟切除子宫颈组织的范围［27］。阴道镜图像在指导子宫颈锥切术中可发挥重要作用，特别是病变位于子宫颈管内或Ⅲ型转化区的病例，子宫颈锥切术要保证切除深度，及时发现早期或隐匿性子宫颈癌。子宫颈锥切术后要重视术后病理情况，特别是切缘情况，包括内口切缘、基底切缘和外切缘。
共识推荐意见：充分的阴道镜评估是指导子宫颈锥切术，减少病变残留及预防术后HPV持续性感染的重要措施。完整切除子宫颈病灶的同时应合理处理阴道、外阴并存的多中心病灶（证据强度：中；推荐级别：强）。
4.2 子宫颈锥切术后接种HPV疫苗 HPV自然感染所产生的抗体不足以预防相同型别HPV再次感染［28］。HSIL子宫颈锥切术后，HPV疫苗对既往疫苗型别HPV再感染的女性和新获得疫苗型别HPV感染的女性均具有显著保护效力。2013年韩国的一项回顾性研究中，737例20～45岁LEEP术后女性，接种疫苗者与未接种者相比，可显著降低HPV16/18相关HSIL病变风险［29］。2018年意大利的一项前瞻性随机对照研究显示，23～44岁有SIL治疗史的女性，接种四价疫苗与未接种者相比，可显著降低复发风险（P＜0.05）［30］。
共识推荐意见：推荐适龄女性子宫颈锥切术后接种HPV疫苗（证据强度：中；推荐级别：强）。
5 总结
本共识旨在为子宫颈锥切术后HR-HPV阳性的规范化管理提出指导性意见，但并非唯一的实践指南，不排除其他共识、意见与建议的合理性。专家组团队及成员郑重声明，参与本共识制订与讨论的专家无利益冲突，本共识亦与任何商业团体无利益冲突。
参考文献
［1］ Kurman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS，et al.WHO classification of tumors of female reproductive organs［M］.4th ed.Lyon：IARC Press，2014：121-154.
［2］ 高蜀君，隋龙.子宫颈高级别鳞状上皮内病变的规范化处理及随访［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020，36（7）：604-608.
［3］ Fan A，Wang C，Han C，et al.Factors affecting residual/recurrent cervical intraepithelial neoplasia after cervical conization with negative margins［J］.J Med Virol，2018，90（9）：1541-1548.
［4］ Alder S，Megyessi D，Sundström K，et al.Incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia as a predictor of the risk of recurrent disease-a 16-year follow-up study［J］.Am J Obstet Gynecol，2020，222（2）：172.e1-172.e12.
［5］ Nam K，Chung S，Kim J，et al.Factors associated with HPV persistence after conization in patients with negative margins［J］.J Gynecol Oncol，2009，20（2）：91-95.
［6］ Gosvig CF，Huusom LD，Deltour I，et al.Role of human papillomavirus testing and cytology in follow-up after conization［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2015，94（4）：405-411.
［7］ Brismar S，Johansson B，Borjesson M，et al.Follow-up after treatment of cervical intraepithelial neoplasia by human papillomavirus genotyping［J］.Am J Obstet Gynecol，2009，201（1）：17.e1-e8.
［8］ Chao A，Lin CT，Hsueh S，et al.Usefulness of human papillomavirus testing in the follow-up of patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia after conization［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，190（4）：1046-1051.
［9］ Houfflin Debarge V，Collinet P，Vinatier D，et al.Value of human papillomavirus testing after conization by loop electrosurgical excision for high-grade squamous intraepithelial lesions［J］.Gynecol Oncol，2003，90（3）：587-592.
［10］ Hoffman SR，Le T，Loekhart A，et al．Patterns of persistent HPV infection after treatment for cervical intraepithelial neoplasia（CIN）：a systematic review［J］.Int J Cancer，2017，141（1）：8-23．
［11］ Gosvig CF，Huusom LD，Andersen KK，et a1．Persistence and reappearance of high—risk human papillomavirus after conization［J］．Gynecol Oncol，2013，13l（3）：661-666．
［12］ Duesing N，Schwarz J，Choschzick M，et al.Assessment of cervical intraepithelial neoplasia（CIN）with colposcopic biopsy and efficacy of loop electrosurgical excision procedure（LEEP）［J］.Arch Gynecol Obstet，2012，286（6）：1549-1554.
［13］ Park JY，Lee KH，Dong SM，et al.The association of pre-conization high-risk HPV load and the persistence of HPV infection and persistence/recurrence of cervical intraepithelial neoplasia after conization［J］.Gynecol Oncol，2008，108（3）：549-554.
［14］ So KA，Lee IH，Kim TJ，et al.Risk factors of persistent HPV infection after treatment for high-grade squamous intraepithelial lesion［J］.Arch Gynecol Obstet，2019，299（1）：223-227.
［15］ Rositch AF，Soeters HM，Offutt-Powell TN，et al. The incidence of human papillomavirus infection following treatment for cervical neoplasia：a systematic review［J］.Gynecol Oncol，2014，132（3）：767-779.
［16］ Perkins RB，Guido RS，Castle PE，et al.2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors［J］.J Low Genit Tract Dis，2020，24（2）：102-131.
［17］ 张晶，张德宇，王丹波.宫颈上皮内瘤变LEEP术后人乳头瘤病毒感染的临床分析［J］.国际妇产科学杂志，2018，45（6）：37-40.
［18］ Venturoli S，Ambretti S，Cricca M，et al.Correlation of high-risk human papillomavirus genotypes persistence and risk of residual or recurrent cervical disease after surgical treatment［J］.J Med Virol，2008，80（8）：1434-1440.
［19］ Baser E，Ozgu E，Erkilinc S，et al.Risk factors for human papillomavirus persistence among women undergoing cold-knife conization for treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia［J］.Int J Gynaecol Obstet，2014，125（3）：275-278.
［20］ Kim YT，Lee JM，Hur SY，et al.Clearance of human papillomavirus infection after successful conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia［J］.Int J Cancer，2010，126（8）：1903-1909.
［21］ Kilic D，Guler T，Atigan A，et al.Predictors of Human papillomavirus（HPV）persistence after treatment of high grade cervical lesions；does cervical cytology have any prognostic value in primary HPV screening?［J］.Ann Diagn Pathol，2020，49：151626.
［22］ Kocken M，Uijterwaal MH，de Vries AL，et al. High-risk human papillomavirus testing versus cytology in predicting post-treatment disease in women treated for high-grade cervical disease：a systematic review and meta-analysis［J］.Gynecol Oncol，2012，125（2）：500-507.
［23］ Asciutto KC，Henic E，Darlin L，et al.Follow up with HPV test and cytology as test of cure，6 months after conization，is reliable［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2016，95（11）：1251-1257.
［24］ Egemen D，Cheung LC，Chen X，et al.Risk estimates supporting the 2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines［J］.J Low Genit Tract Dis，2020，24（2）：132-143.
［25］ Massad LS，Einstein MH，Huh WK，et al.2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors［J］.Obstet Gynecol，2013，121（4）：829-846.
［26］ Kreimer AR，Schiffman M，Herrero R，et al.Long-term risk of recurrent cervical human papillomavirus infection and precancer and cancer following excisional treatment［J］.Int J Cancer，2012，131（1）：211-218.
［27］ Bornstein J，Bentley J，Bosze P，et al.2011 Colposcopic terminology of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy［J］.Obstet Gynecol，2012，120（1）：166-172.
［28］ 中华医学会妇科肿瘤学分会，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会.人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识［J］.现代妇产科进展，2021，30（2）：81-91.
［29］ Kang WD，Choi HS，Kim SM.Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia（CIN2-3）?［J］.Gynecol Oncol，2013，130（2）：264-268.
［30］ Pieralli A，Bianchi C，Auzzi N，et al.Indication of prophylactic vaccines as a tool for secondary prevention in HPV-linked disease［J］.Arch Gynecol Obstet，2018，298（6）：1205-1210.
