一、为什么HPV阴性还会得宫颈癌？
1、独立于HR HPV的宫颈癌：部分宫颈癌的发病机制可能与HPV病毒无关。
2、HPV失活的宫颈癌：HPV病毒已被免疫机制清除，但细胞异型性已经形成。
3、标本有关的原因：例如采集的标本hrHPV DNA拷贝数极低，不足以检测出来；或标本不纯，混有其他干扰物质影响结果，hrHPV DNA测试基于新鲜细胞学标本。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织进行hrHPV DNA基因分型的有效提取技术，如DNA提取质量欠佳和/或低病毒数量，均可能导致阴性测试结果。
4、高危型HPV检测方法的原因：一项大型宫颈癌筛查研究，在1%~3%的病例中，即使是非常好的HPV检测仍存在与hrHPV类型相关CIN3病变的漏诊。
5、特殊类型癌症：例如，子宫颈胃型腺癌是一种新型的子宫颈内膜腺癌，与普通型宫颈癌相比，预后更差。
二、hrHPV感染阴性宫颈癌病理类型
李智敏等研究数据显示，hrHPV阴性患者中病理类型为腺癌的比例明显高于hrHPV阳性患者。
国际宫颈腺癌标准和分类（IECC）将NHPVA根据现有的形态学标准分类：
（1）胃型（包括最小偏差腺癌）
（2）透明细胞型（CCA）
（3）中肾型
（4）子宫内膜样
（5）浆液性癌（PSCC）
研究显示，胃型腺癌（最常见的非HPV相关腺癌，NHPVA）与通常型腺癌（最常见的HPV相关腺癌，HPVA）相比，前者的临床行为和患者预后较差。
三、G-EAC的诊治
子宫颈胃型腺癌（G-EAC）是非HPV相关型子宫颈腺癌中最常见的类型。2014年WHO分类中，G-EAC是作为子宫颈黏液腺癌的一种特殊类型，是一种罕见的有胃型分化的黏液腺癌。其发病率仅占子宫颈腺癌的1%~3%，微偏腺癌（MDA）是其高分化形式。
（一）形态学特征和遗传学特征
G-EAC侵袭性强，形态学变异谱较广。很多G-EAC在镜下的形态学特征颇具“良性”形态，易被误诊为良性病变。因此，常需结合免疫组化检测等技术来帮助诊断。
体检特征：子宫颈肥大、光滑，可呈“桶状”子宫颈，也可仅表现为外生型肿物，如菜花状、质硬结节状等。切面呈黄色或灰白色，典型病理切面呈蜂窝状改变，密布大小不等富含黏液的多个囊泡，直径0.5~1.0 cm。肿物可向下累及阴道壁，向上累及子宫体。
免疫组化染色是诊断该病的重要辅助手段，联合使用MUC-6、HIK083、p16、p53、ER、PR、CDX2、CK20、PAX8等免疫组化指标有助于诊断与鉴别诊断。
必要时可行HPV RNAscope检测，普通型子宫颈腺癌（UEA）一般为HPV阳性，而G-EAC为HPV阴性。
分子遗传学特征：研究显示，G-EAC具有与胃癌、胰胆管癌类似的形态学特征，提示其可能与这两者具有相似的遗传学特征。有研究对21例G-EAC患者采用二代测序的方法检测了94个癌症相关基因，共检测出54个非同义体系突变，最常见的突变基因是TP53，其次有STK11、HLA-B、PTPRS、GFR4、GNAS、BRCA2等，这些突变基因主要是细胞周期相关，参与信号转导、DNA损伤修复、上皮细胞间质转型（EMT）等。
胃肠腺癌与G-EAC的基因特征相似，TP53也是常见的突变基因（约50%），并且也有KMT2D、ERBB3和RNF43突变，这些相似的遗传特征可能是了解G-EAC独特之处的线索。
（二）G-EAC患者症状
G-EAC患者的发病中位年龄为49岁（37~84岁），确诊时绝大多数患者处于进展期（I~IV期），易发生远处转移，如淋巴结、卵巢、盆腹腔其他器官、腹膜播散等，卵巢是最常发生转移的器官。
（1）症状不典型
G-EAC患者症状较为多样性，且不典型，常见阴道黏液样或水样流液、盆腹腔包块等，少数以腹部不适、下腹痛为首发症状。而一般宫颈癌患者的常见症状，如接触性阴道流血、阴道不规则流血相对少见。晚期患者除贫血、恶病质表现以外，根据病变累及的范围不同可出现相应的继发症状。当发生卵巢转移病变时，临床可有腹胀、盆腔包块、腹水等卵巢癌表现而易被误诊。
（2）体征非特异
早期G-EAC患者常无宫颈癌的特异性体征，宫颈外口多呈光滑或糜烂状，宫颈肥大，病灶多位于宫颈管中上部，形成所谓的“桶状”子宫颈，而无肉眼病灶。少数患者的宫颈可为菜花状或质硬结节状外观。发生卵巢及盆腹腔转移者，可有盆腹腔肿块的体征，且肿块多呈囊性或囊实性，酷似卵巢癌的体征。
（三）诊断
G-EAC以病理学诊断为确诊依据，必要时需结合免疫组化检测，对该病的诊断与鉴别诊断具有一定作用。
G-EAC易被误诊，据报道误诊率可高达34%，分析可能与以下原因有关。
（1）缺乏典型的临床表现，阴道流液为其最常见的症状，容易误诊为一般炎症性疾病。
（2）筛查时高危型HPV检测为阴性。
（3）早期患者的宫颈外观多正常，病灶隐藏于子宫颈管中上部，常规筛查取材不准或困难，加之该病细胞学呈轻微异型性改变以及对其认识不足等，导致宫颈脱落细胞学检查和宫颈活检的阳性率都较低。
（4）由于高危型HPV检测为阴性，宫颈细胞学异常者也少，患者需行阴道镜检查和（或）宫颈活检的概率相对较低。
（5）组织形态学特征看似温和，异型性不明显，病理诊断难以与良性疾病区分。
由此可见，常规的宫颈癌筛查方法与策略不能满足对该病的临床诊断需求，致使G-EAC的术前诊断率低，临床医师和病理医师都应进一步加强对该病的认识与警锡性，有助于减少漏诊误诊，提高诊断的准确率。
（四）鉴别诊断
（1）正常子宫颈：腺体呈分支状，可因受炎症等刺激而出现相应变化，但并不会有G-EAC的胃型分化特征和小叶状结构。
（2）宫颈良性腺性病变：可出现胃型分化的腺体，但不会有细胞核异型性及核分裂。
（3）胃型原位腺癌：无间质浸润。
（4）UEA：多伴有高危型HPV感染，肿瘤细胞的核异型性通常会更加明显，并且不会出现胃型分化的腺体。因此，p16、PAS染色、HIKI083及HPV RNAscope将有助于鉴别诊断。
（5）转移性腺癌：通常会有原发肿瘤相应的症状和体征，并且缺乏胃型分化的特征，形态学特征与原发部位肿瘤相似，需借助免疫组化加以鉴别。
需要特别注意：
（1）在临床对宫颈癌的筛查中，对有长期阴道流液的患者应给予高度重视，因为G-EAC患者的高危型HPV检测通常为阴性，阴道镜检查、官颈活检的诊断率一般也较低，为30%~40%，而多点多次活检、诊断性刮宫、子宫颈锥形切除术也仅可将诊断率提升至50%左右。
（2）G-EAC患者可有肿瘤标志物的升高，约1/2以上的G-EAC患者存在血清糖类抗原CA19-9升高，约1/3有血清CA125升高，而CA125升高多提示存在盆腹腔转移。
（3）影像学检查方面，盆腔MRI具有一定的诊断特异性。胃型黏液性病变的MRI特征，病灶通常位于宫颈管中上段，可表现出特异性的“宇宙征”（cosmos pattern），即中央为较小的囊性或实性病灶，周围包绕着较大的囊肿，尤其是T1WI序列上呈低信号，T2WI序列上呈高信号时。
（五）治疗
鉴于G-EAC的高侵袭性，不推荐保留生育功能和保留卵巢。
（1）早期G-EAC患者，选择手术治疗，术中应仔细全面探查盆腹腔，行广泛性子官切除术+盆腔淋巴结切除术（±）腹主动脉旁淋巴结切除术，同时建议行双侧附件、大网膜、阑尾及盆腹腔内转移病变切除，尤其需要注意腹膜种植病变的处理。
根据术中情况及术后病理诊断决定术后辅助治疗方法的选择。具备任何一个高危因素（淋巴结阳性、切缘阳性、宫旁浸润），推荐术后补充放疗+化疗；中危因素按照“Sedlis标准”，补充放疗（±）含铂药物同期化疗；肿瘤组织学类型（如腺癌）也作为中危因素之一。
因G-EAC恶性程度高，易出现远处转移，建议适当放宽术后放化疗指征，但G-EAC这一特殊组织学类型是否应作为术后辅助治疗的独立高危因素有待进一步研究证实。由于G-EAC与宫颈小细胞神经内分泌癌的生物学行为特征相似，在目前缺乏标准治疗方法的情况下，可参照NCCN宫颈癌临床实践指南2021年第1版中新增的对宫颈小细胞神经内分泌癌的治疗推荐，无论首选手术或放疗，所有患者均建议补充化疗。
（2）对于存在可切除的盆腹腔转移灶、且宫颈局部为早期的G-EAC患者，行肿瘤细胞减灭术，尽量切除一切肉眼可见病灶，术后辅助放化疗。
（3）局部晚期患者行放化疗；合并盆腔包块者，可行盆腔包块切除术，术后放化疗。
（4）对于复发患者的治疗，化疗对G-EAC患者的缓解率与UEA相似，均较低；放疗后的缓解率也低于UEA。鉴于G-EAC对放化疗敏感度差，可适当考虑选择手术治疗。
关于靶向治疗，有研究结果显示，与其他宫颈腺癌相比，G-EAC中更常见人类表皮生长因子受体-2（HER-2）扩增，且多见于有卵巢转移和分期较晚的患者。这提示HER-2单克隆抗体，如曲妥珠单抗等，或许对G-EAC患者有效，可能是治疗的潜在靶点之一。探索更多的针对分子病理特征的靶向治疗为方向，并鼓励参加临床试验，可能有望改善该病患者的预后。
小结
G-EAC是一种罕见的宫颈黏液腺癌，具有以下特点。
高危型HPV阴性，症状与体征不典型，以阴道流液为主要症状，宫颈外观通常肥大，无新生物，TCT阳性率低，阴道镜检查也多未见异常；晚期患者因常出现卵巢转移，多有盆腔包块表现。
可伴有血清CA125、CA19-9的升高，MRI具有较为特异性的“宇宙征”；病理组织学特征和免疫表型复杂、多变，分子遗传学方面也具有异质性，病理诊断仍是G-EAC最终确诊手段。
G-EAC生物学行为高度恶性、侵袭性强、易转移、易耐药、预后差，须引起临床医师和病理医师的高度重视，充分的术前评估和术中探查，提高诊断率，对于患者治疗方案的制定以及患者的预后都具有重要意义。
寻找并发现诊断G-EAC的高特异性抗体是未来主要的诊断研究目标，探索更多针对分子病理特征的靶向治疗是颇具前景的研究方向，也是实现G-EAC患者精准诊断、精准治疗的关键所在。
四、宫颈透明细胞癌（CCA）的诊治
（一）病因
CCA是一种非常罕见的下生殖道肿瘤，约占宫颈腺癌的4%~9%，以细胞质丰富透明和鞋钉样细胞为特征。
既往研究显示，CCA的发病年龄存在双峰，平均发病高峰年龄分别为26岁和71岁。其中第1个高峰年龄的患者全部有二甲基己烯雌酚（DES）暴露史。20世纪70年代，Herbst等证实，宫内接触合成非类固醇雌激素DES可导致年轻女性发生阴道和宫颈透明细胞腺癌。DES相关CCA的平均发病年龄18.9岁。
Reich等发现，无DES暴露的女性中CCA多发于绝经后妇女，平均发病年龄53岁，多伴有绝经后阴道不规则出血。迄今未发现绝经后妇女原发性CCA的明确致病因素，宫颈子宫内膜异位症、口服避孕药以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染可能与CCA的发生有关。
（二）临床表现
不规则阴道出血或接触性出血为CCA患者的最常见症状，另可因阴道排液、盆腔包块、腰酸腹痛和反复下肢深静脉血栓等症状就诊。
（三）诊断
80%的CCA呈内生性生长，并伴有宫颈肌层的深部漫润，使其细胞学检出率较低（18%）。妇科检查可呈现无肉眼可见病变的宫颈，或表现为桶状宫颈，部分为外生性病变。实验室检查可出现CA125及CA199升高。诊断主要依靠组织学活检。
（四）鉴别诊断
CCA应与成人的AS反应、微腺体增生相鉴别。CCA患者的临床症状出现较早，约有75%的患者得以在早期诊断。
（五）治疗
目前国际上尚无针对CCA的治疗指南，其治疗主要基于对宫颈鳞癌和普通腺癌的治疗经验。
手术是早期CCA患者的主要治疗方式，根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫为推荐手术方式。Baalbergen等通过回顾相关文献发现，早期宫颈腺癌患者行根治性手术较放疗者预后好，而对于MRI或正电子发射计算机断层显像（PET-CT）已提示存在淋巴结转移者首选放化疗。
CCA这一病理类型本身并不是预后不良的因素，除非合并高危因素，如淋巴结阳性、切缘阳性、淋巴脉管漫润、肿瘤直径>4 cm以及>1/3间质浸润。不合并高危因素的早期CCA患者可仅接受根治性手术治疗，而不需要辅助化疗或放疗。早期CCA患者的预后与其他类型的宫颈癌相似，对于有生育要求的患者可考虑行保留生育功能的手术治疗。
五、宫颈中肾管腺癌的诊治
（一）病因及临床表现
宫颈中肾管腺癌是一种非常罕见的肿瘤，起源于胚胎时期的中肾管遗迹，目前国际上的文献报道约有40例。由于其罕见性，关于其生物学及临床表现目前尚不明确。
文献报道其平均发病年龄52岁，临床症状缺乏特异性，最常见的临床表现为异常子宫出血，超过半数患者可无任何不适，只是查体时或行宫颈锥切、子官切除术时偶然发现，常表现为外生性的结节状或息肉样易碎肿物。
（二）诊断
宫颈中肾管腺癌很难通过宫颈脱落细胞学发现，多通过阴道镜下宫颈管搔刮、宫颈活检、锥切及子宫切除标本的病理诊断。
肿瘤常位于宫颈侧壁，也可环周生长；镜下癌细胞组织形态表现多样，可同时存在导管样、管状、实性、网状、性索间质样、透明细胞样及浆液性乳头样等多种生长模式，使其难以与其他腺癌相鉴别。
（三）鉴别诊断
核异型性、核分裂象增多（每高倍镜视野>10个）、淋巴脉管间隙受侵、腔内坏死以及Ki-67，均有助于与腺癌相鉴别。
（四）治疗
对于宫颈中肾管腺癌这一特殊病理类型宫颈癌患者的治疗，仍缺乏足够的数据支持。这种类型宫颈癌的生物学行为尚不清楚，因此依照与其相同临床分期的宫颈腺癌患者的治疗是合理和适合的。
手术是早期患者的主要治疗方式，关于放化疗对局部晚期患者疗效的报道极少。Dierickx等回顾分析了既往40例宫颈中肾管腺癌，发现70%的患者诊断时为临床IB期，主要采取的手术方式为全子宫切除+双附件切除，大部分患者均接受了盆腔淋巴结清扫，复发率约为32%，平均复发间隔24个月。术后接受辅助放化疗的I期患者与单纯期待治疗者相比，疾病的复发率及复发间隔无差异。
具有梭形细胞成分的中肾管腺癌患者诊断时分期往往较晚，预后差。
六、宫颈浆液性癌（PSCC）的诊治
（一）病因及临床表现
浆液性癌是侵袭能力最强的妇科肿瘤之一，而发生于宫颈者非常罕见，其与子宫内膜浆液性乳头状癌或卵巢浆液性癌具有相同的病理学特征。文献报道在55%（6/11）的PSCC患者中检出HPV-DNA，但HPV感染在PSCC发生中的作用尚不清楚。
1998年Zhou等最先报道了PSCC的临床病理特征，其发病年龄呈两相分布，多发生于40岁前或65岁后的患者，而40~65岁之间鲜有发病。其最常见的临床症状为异常阴道出血，可表现为经间期或性交后出血，少部分患者出现阴道异常排液。一部分患者可无任何临床症状，仅表现为宫颈脱落细胞学检查异常，妇科检查可发现宫颈息肉样或外生性肿块，部分宫颈可表现为溃疡或质地较硬。
（二）诊断
部分患者血清CA125可升高，而CA125升高提示预后较差，并可作为监测复发的标志物。诊断主要依靠组织病理。镜下肿瘤可呈乳头样或腺管样生长，癌细胞核浓染，核分裂象活跃（每高倍镜视野常>10个），可伴有砂粒体。
（三）鉴别诊断
PSCC应与其他具有更好预后的乳头状癌如低级别膀胱乳头状腺癌、子宫内膜腺癌相鉴别。免疫组织化学对于PSCC患者的诊断十分重要。PSCC具有独特免疫表型，其p53和CEA阳性率明显高于其他常见的组织学亚型。PSCC中p53广泛强阳性，而ER及Vimentin阴性有利于将其与子宫内膜腺癌相鉴别。
（四）治疗
由于病例数量有限，目前国际上对于PSCC的治疗尚未达成共识。对于I期和Ⅱ期患者，目前建议的治疗方式包括手术、放疗或初始手术后辅助放疗。有关研究表明，对于早期患者，初治选择手术治疗可能优于放疗。然而，由于该类型肿瘤侵袭力强，大多数病例在诊断时多为晚期，常伴有横隔上转移，常需行肿瘤细胞减灭术，通常给予术后化疗或放疗。
I期患者的预后与其他类型宫颈腺癌之间无明显差异，5年死亡率约为18%~24%。33%的患者在初始手术治疗后平均23个月复发，其中晚期患者的复发率为100%。复发患者即使接受系统化疗、放疗和手术，也平均在9个月左右死亡。
年龄<65岁、临床分期大于I期、肿瘤直径>2 cm、肿瘤漫润深度>10 mm、淋巴结转移以及CA125升高均提示预后不良；而肿瘤分级及病理类型（纯浆液性或混合性）与预后无关。
总结
在我国，宫颈癌是发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤。绝大部分宫颈癌的发生与高危型HPV持续感染相关，但也有少数与HPV感染无关，主要是部分子宫颈腺癌。
随着HPV疫苗和官颈癌筛查的普及，HPV相关型子宫颈癌的发生率势必会大幅度降低，非HPV相关型子宫颈癌的比例将逐渐升高，而后者有着独特的流行病学、临床与病理学和分子遗传学特征，恶性程度高，预后差，且易漏诊误诊，其危害不容忽视，须引起重视。希望在未来，在大家的共同努力下，做到非HPV宫颈癌的早诊早治，提升治疗效果，提高生存质量。
