子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,居中国女性生殖系统恶性肿瘤第二位,其中子宫内膜未分化癌(UEC)和去分化癌(DEC)相对少见,治疗困难,预后差,应引起妇产科医生的重视。本期“焦点视界”,广西医科大学附属柳铁中心医院贺红英教授为大家分享了关于UEC/DEC的诊治进展。
子宫内膜癌是最常见的妇科肿瘤之一,据2020年国家癌症中心数据统计,居中国女性生殖系统恶性肿瘤第二位。美国MD Anderson癌症中心一项回顾性研究发现,子宫内膜样癌占71%,非子宫内膜样癌占29%,其中子宫内膜浆液性癌、子宫内膜透明细胞癌和子宫内膜未分化癌分别占13%、7%、9%。2020年世界卫生组织(WHO)第5版女性生殖系统肿瘤分类将UEC纳入子宫内膜上皮肿瘤和前驱病变的分类命名中。UEC的发病率高于子宫内膜透明细胞癌,应引起妇产科医生的高度重视。
UEC是一种实体肿瘤,无特异性上皮分化的形态学证据,侵袭性强,确诊时多为晚期,对化疗不敏感。DEC由低级别子宫内膜样癌与UEC组成,两种完全不同的肿瘤合并存在,且每种成分至少占肿瘤体积的10%。此外,UEC/DEC具有与子宫内膜癌不同的遗传特征,大多数子宫内膜癌是雌激素依赖性肿瘤,雌激素受体ER/孕激素受体PR表达阳性,对内分泌治疗有反应。但UEC/DEC少有ER/PR的表达,肿瘤发生机制也具有明显特征。
UEC组织学特征是由小至中等的单一形态未分化细胞构成,呈弥漫性片状排列,无特殊结构及腺样分化,也可由大小不等的多形性细胞构成,细胞异型性明显,细胞核增大,染色质增粗,有丝分裂活跃,可伴有明显突出的嗜碱性核仁。大约40%的UEC中能识别出高/中分化低级别子宫内膜样癌,分化的子宫内膜样癌成分位于子宫内膜浅层紧邻子宫腔,UEC成分位于子宫内膜深层和子宫肌壁深部,两种成分有明显的界限。DEC的诊断主要依赖术后完整的组织病理学检查结果,鉴于组织形态缺乏特异性,容易误诊为高级别子宫内膜样癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、未分化肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和浆细胞瘤等。UEC免疫组化通常为细胞角蛋白(CK)、上 皮 细 胞 膜 抗 原(EMA)等上皮标志物表达,其中CK18是较常见的阳性表达角蛋白,波形蛋白呈弥漫性阳性表达;神经内分泌标志物多为局灶性阳性;细胞黏附分子和米勒管起源的肿瘤特异性标志物多表达缺失,如PAX8/ER、PR多表达缺失,60%~92%的UEC组织中PAX8表达缺失,几乎全部UEC组织中ER和PR为阴性表达。推荐联合PAX8、E-cadherin、CK和EMA免疫组化染色鉴别UEC和高级别子宫内膜样癌。
TCGA分子分型是否同样适用于UEC/DEC,目前仍在探索中。一项关于UEC/DEC的TCGA分型的系统评价结果显示,POLE超突变型、MSI型、低拷贝型和高拷贝型分别占12.4%、44.0%、25.0%和18.6%。MSI型是UEC/DEC最常见的TCGA亚型,错配修复缺陷( dMMR)发生率和POLE突变率也均高于子宫内膜样癌。鉴于大多数UEC/DEC属于MSI和POLE突变型,预示可能获益于免疫治疗。约2/3的DEC和1/2的UEC存在SWI/SNF复合物失活性突变,50%~60%的DEC存在SMARCA和SMARCB1缺陷,27.9%的UEC存在ARID1A/DRID1B共突变。(3)MR蛋白缺失与程序性死亡受体配体1(PD-L1)半数以上UEC/DEC患者存在dMMR,发生率为46.2%~73.3%。Sloan等发现,UEC/DEC患者dMMR与PD-L1表达相关,dMMR患者的PD-L1阳性率为100%,而错配修复完整(pMMR)患者的PD-L1阳性率66%。
UEC/DEC发病年龄多为50~59岁;UEC发病年龄相对年轻,占40岁以下子宫内膜癌患者的7%。UEC/DEC患者的临床表现无明显特异性,最常见的临床表现是异常子宫出血或异常分泌物以及下腹痛;绝经患者表现为绝经后出血,部分患者的危险因素与子宫内膜癌相似,包括高血压、糖尿病和肥胖等。早期UEC/DEC患者行妇科检查通常无异常,晚期患者子宫可增大,如合并宫腔积脓可有压痛症状,宫腔内肿瘤组织过大或病变累及宫颈时,可有肿瘤组织脱出。(1)影像学检查:超声初步评估子宫体大小、子宫内膜厚度、肌层是否浸润,附件有无占位等。增强MRI检查可以帮助评估肌层浸润、宫颈受累、淋巴结转移等。PET/CT进一步协助诊断及排除远处转移。(2)肿瘤标志物:目前尚无特异性敏感的肿瘤标志物,晚期或发生淋巴结转移者CA19-9、CEA、SCC可能升高,CA125/CA72-4可正常,若并存滋养细胞成分可检测出HCG、AFP。(3)子宫内膜组织活检:结合症状体征和辅助检查,当高度怀疑子宫内膜病变时,推荐行诊断性刮宫或宫腔镜下定点活检,获取子宫内膜组织进行病理学诊断。由于临床上缺乏特异性症状、体征、影像学特征及肿瘤标志物,故即使行诊断性刮宫或宫腔镜下活检,UEC/DEC术前确诊率仍较低。确诊多通过手术切除后的完整标本,经组织病理学结合免疫组化检测,或基因生物学分析,与高级别子宫内膜样癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、子宫内膜肉瘤及其他少见病理类型肿瘤鉴别后方可证实。
UEC/DEC分期遵循2009年国际妇产科联盟(FIGO)子宫内膜癌手术病理分期标准,如下表所示。
目前的治疗经验基于小型回顾性研究,以手术切除、传统化疗和放疗为主。2023年新版NCCN指南、2021年ESMO-ESTRO指南均建议适合手术的早期病例(FIGO分期 I-II期)应进行全面分期手术,包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、系统淋巴结切除术(腹主动脉旁淋巴结切除达肾血管水平),建议同时行大网膜切除术。晚期可以进行手术的患者(FIGO分期为III-IV期)行肿瘤细胞减灭术,参照卵巢恶性肿瘤的手术范围,应尽可能达到R0切除。对于术前评估不能切除的病灶,需经多学科会诊,可考虑先行体外放疗或宫腔内近距离治疗,或手术切除前的新辅助化疗。结合2022年NCCN指南建议及目前已发布的相关文献资料,本共识推荐IA期患者术后给予经典紫杉醇和卡铂联合3周化疗方案,共3~6个周期;IA期合并淋巴血管间隙浸润(LVSI)患者,辅助化疗的同时给予近距离放疗;≥IB期患者,建议盆腔外照射放疗+近距离放疗+化疗,对于盆腔或主动脉旁淋巴结阳性患者,应扩大放疗范围。
约半数的UEC/DEC者存在dMMR和PD-L1表达,免疫疗法可供选择。基于UEC/DEC的真实世界研究或大型数据库资料,推荐dMMR和PD-L1表达患者使用免疫检查点抑制剂。SWI/SNF复合物亚基的失活是肿瘤形成和演进的重要分子事件,存在于约半数UEC/DEC患者中,具有该特征还提示侵袭性生物学行为和不良预后,针对SWI/SNF复合物的靶向治疗可能成为UEC/DEC的潜在治疗方向。
疾病复发的患者再治疗前必须进行全面评估,包括影像学评估和组织病理学检查。对于可疑远处转移的患者,必须通过CT、MRI或PET-CT等方法对胸部、上下腹部和盆腔进行全面检查,具体方式依据医疗机构的设备进行选择。通过对病变部位进行活检行病理学检查以明确诊断,获取的组织学标本可以进行基因组分析,有助于再次了解肿瘤的分子学特征,为后续诊治和预后提供参考。目前关于复发性UEC/DEC治疗的数据有限,建议其治疗基于合并症、体力状态、对既往治疗的反应以及转移病灶的大小、位置而进行个体化选择。通过多学科诊疗制订复发性肿瘤患者的多模式治疗策略 。初治后3年内,每3~6个月检查一次;初治后3~5年,每6~12个月检查一次;5年后每年检查一次。如初诊时CA125等肿瘤标志物升高,术后需定期复查。其他复诊内容包括影像学检查以及有关复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、性健康(包括阴道扩张器和润滑剂/保湿剂的使用)、营养咨询、治疗影响的宣教等。 主任医师,妇科肿瘤学博士,广西医科大学硕士生导师,广西核酸分子诊断与应用重点实验室主任,柳州市医学分子诊断重点实验室主任,广西柳州市柳铁中心医院副院长兼妇产科学术带头人。中国优生优育协会妇科肿瘤防治专委会常委、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员、中国优生科学协会肿瘤生殖学分会委员、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)委员、中国医药教育协会妇科专业委员会宫颈病变分会委员、中华预防医学会生殖健康分会妇科肿瘤学组委员、中国医师协会微无创医学专委会妇科精准诊疗学组委员、中国医师协会妇产科医师分会第三届委员会妇科手术加速康复学组委员、中国研究型医院学会妇科肿瘤委员会委员、中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会委员、中国妇幼保健院协会妇科智能(AI)医学专业委员会青年委员、广西医师协会妇科肿瘤分会副主委、广西抗癌协会妇科肿瘤分会副主任委员、广西医师协会妇产科分会青年委员副主任委员、广西医学会妇科肿瘤分会常委、广西优生优育协会电生理临床应用分会会长、广西优生优育协会女性肿瘤生殖分会常务理事、广西抗癌协会第七届理事会理事、美国匹兹堡大学医学中心Magee-Womens Hospital访问学者、美国休斯顿贝勒医学院妇产科系妇科微创中心访问学者。曾获第二批广西医学高层次中青年学科骨干、柳州市第十三批拔尖人才、柳州“先进工作者”等荣誉称号。主持并参与多项省级、市级科研课题,曾获广西卫生适宜技术推广奖二等奖,三等奖及柳州市科学技术进步一等奖,发表含SCI收录的中英文期刊论文50余篇,主编《单孔腹腔镜妇科肿瘤手术实践》专著1部,发表并参与编写多篇中国专家共识,多项妇科恶性肿瘤的腹腔镜手术作品曾获国家级/省级妇科微创手术视频大赛二、三等奖。
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