编者按：10月17日至21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2025年会于德国柏林隆重召开。由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头完成、百利天恒自主研发的EGFR×HER3双抗ADC药物iza-bren（BL-B01D1）治疗复发性卵巢癌的Ib/II期研究结果，成为此次ESMO大会上妇科肿瘤领域备受瞩目的焦点。本研究核心亮点在于：iza-bren在复发性卵巢癌全人群（铂敏感+铂耐药）中展现出Best in Class潜力，其针对铂耐药人群的中位无进展生存期（mPFS）达7.0个月，为当前最长；确认客观缓解率（cORR）达49.0%，为当前最高，能有效推迟患者复发，为铂耐药卵巢癌治疗带来延长生存的新希望[1-3]！同时，iza-bren在铂敏感复发人群中亦展现优异活性，为复发性卵巢癌全人群治疗提供全新策略。
需求迫切，困境凸显：复发性卵巢癌临床亟需创新方案
卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中预后较差的类型，其疾病负担与治疗挑战始终突出。2024年国家癌症中心数据显示，我国卵巢癌年新发病例数达6.11万例，年死亡病例数3.26万例[4]，而高复发率与铂耐药演进是导致患者生存期短的核心原因，超过70%的晚期患者在初始治疗后会复发，且随复发次数增加，无铂间期（PFI）逐渐缩短，最终发展为铂耐药。当前，铂耐药复发性卵巢癌的标准治疗方案为贝伐珠单抗联合化疗，但其疗效有限，mPFS仅3~6个月，cORR约30%*[2,3]，且化疗与抗血管药物的毒性叠加常导致患者因不耐受停药，临床亟需能兼顾疗效与安全性的创新方案打破这一僵局[5]。
耐药难题，机制突破：双抗ADC直击治疗痛点
作为全球首创的EGFR×HER3双抗ADC，iza-bren的设计直击卵巢癌治疗痛点。其分子结构包含三大核心组件：高特异性EGFR×HER3双抗载体（SI-B001）、四肽稳定可裂解连接子、以及强效拓扑异构酶I抑制剂载荷（Ed-04，喜树碱衍生物）。该药物可同时精准靶向EGFR和HER3阳性肿瘤细胞，通过稳定可裂解连接子将Ed-04递送至细胞内[6]；而Ed-04作为高效的拓扑异构酶I抑制剂，能诱导DNA双链断裂和复制应激，直接杀死肿瘤细胞，其高细胞毒性正是iza-bren疗效的核心保障。
图1. iza-bren分子结构图
基线虽差，疗效优异：iza-bren打破复发性卵巢癌疗效天花板
截至2025年7月31日，该Ib/II期研究共纳入96例复发性卵巢癌患者，分别接受iza-bren 2.0 mg/kg（n=10）、2.3 mg/kg（n=60）、2.5 mg/kg（n=26）剂量D1D8Q3W治疗，其中2.3 mg/kg剂量组因患者数量最多、疗效最突出，成为本研究重点分析[1]。
需特别注意的是，该剂量组患者基线状况显著更差：60例患者中铂耐药比例高达81.7%（49例），其中26例（53.1%）为铂类化疗期间或结束后3个月内进展的难治性患者；同时，78.3%的患者ECOG体能状态评分为1分，有高达80%患者既往使用过贝伐珠单抗[1]，这类人群既往在传统治疗中往往获益有限。
表1. 患者基线特征
即便在如此具有挑战性的人群中，iza-bren仍展现出优异疗效：
（1）全人群疗效突破：在包含铂敏感复发、铂耐药复发以及无需靶点筛选的全人群中，iza-bren 2.3mg/kg剂量组展现出显著疗效，mPFS达8.3个月，有效延缓了疾病进展，cORR达55.0%，意味着超半数患者肿瘤显著缩小，预后得到有效改善[1]；
（2）铂耐药亚组疗效打破治疗瓶颈：在49例铂耐药患者中，iza-bren单药治疗的mPFS达到7.0个月，这意味着患者可以再次接受铂类药物治疗，而现有标准的“贝伐珠单抗+化疗”联合方案在铂耐药人群中疗效有限（mPFS仅3~6个月，cORR约30%*[2,3]）。即便是其他同类ADC药物[7-9]，也未能突破“6个月”疗效瓶颈。相比之下，iza-bren为这类预后极差的患者提供了更优的治疗选择。
（3）铂敏感亚组疗效优于传统联合方案：在11例铂敏感患者中，确认客观缓解率（cORR）高达81.8%，中位无进展生存期（mPFS）达14.0个月，相较于传统“化疗+贝伐珠单抗”方案（OCEANS研究显示中位PFS12.4个月[10]），iza-bren单药治疗在延长PFS上更具优势[1]。
（4）持久缓解与长期生存获益：全人群（n=60）中位缓解持续时间（mDoR）达8.5个月，mPFS达8.3个月。铂耐药亚组（n=49）中mDoR为8.2个月，中位总生存期（mOS）随访12.5个月时尚未达到，提示长期生存潜力[1]。
表2. 疗效结果
高效低毒，安全可控：2.1%停药率保障持续治疗
在展现优异疗效的同时，iza-bren的安全性特征同样契合临床长期治疗需求，其不良反应以可控的血液学毒性为主，具体表现为：
（1）毒性易管理：2.3 mg/kg剂量组中，≥3级中性粒细胞减少可通过标准支持治疗控制，中位恢复时间仅7天[1]；
（2）严重不良事件罕见：发热性中性粒细胞减少发生率5.2%，≥3级感染相关不良事件发生率仅3.0%[1]，大幅降低了治疗相关并发症风险；
（3）治疗稳定、持续性高：仅8.3%的患者因中性粒细胞减少需减量，无患者因此停药；全人群因治疗相关不良事件（TRAEs）的停药率仅2.1%[1]，远低于同类ADC药物，保障了患者的治疗完成度。
表3. 安全性数据
五重突破，重塑格局：iza-bren推动治疗范式转变
iza-bren在ESMO 2025公布的研究结果，为复发性卵巢癌治疗带来多维度突破，其临床意义深远：
（1）Best in Class潜力验证：在重度经治、以铂耐药为主的复发性卵巢癌患者中，单药iza-bren即实现cORR 55.0%（铂耐药亚组49.0%）、mPFS 8.3个月（铂耐药亚组7.0个月），疗效数据超越现有标准疗法及部分ADC，展现Best in Class潜力[1,7-9]。
（2）单药替代联合方案：iza-bren单药疗效即超越贝伐珠单抗联合化疗等复杂方案，避免了毒性叠加，显著提高患者耐受性和生活质量，为铂耐药卵巢癌患者提供了高效、简便的新选择[1-3]。
（3）双抗ADC机制优势凸显：相较于在研的CDH6 ADC[8]、FRα/TRPV6 Bi-XDC[11]等单靶点或其他机制药物，iza-bren的双靶点设计在克服耐药、覆盖广泛人群方面更具优势，为卵巢癌ADC药物研发提供了可借鉴的创新思路。
（4）重新定义治疗优先顺序：研究提示，早期使用iza-bren可能为患者带来更大生存获益（中位随访12.5个月，mOS未达到），有望重新定义铂耐药卵巢癌治疗优先选择[1-3]。
（5）覆盖全人群，无需生物标志物筛选：iza-bren疗效不受铂敏感状态或特定生物标志物（如FRα[7]）表达水平限制，为所有复发卵巢癌患者（包括难治性铂耐药及FRα阴性/低表达患者）提供了有效治疗选择，显著提升治疗可及性。
国际合作，未来可期：III期研究加速惠及全球患者
iza-bren在ESMO2025年会上的惊艳亮相为全球长期受困于复发的卵巢癌患者带来新希望，作为全球首创的EGFR×HER3双抗ADC，其独特的双靶点机制与优异疗效在早期临床中充分验证。这不仅标志着双抗ADC这一创新剂型在卵巢癌领域的重要突破，更彰显了中国原研创新药的国际竞争力。值得关注的是，百利天恒已正式公告，因iza-bren的全球II/III期关键注册临床试验达成里程碑事件，触发与百时美施贵宝（BMS）合作协议项下第一笔2.5亿美元里程碑付款，这一金额不仅是国内创新药出海交易中单个ADC资产的首笔最大里程碑付款，更代表国际顶尖药企对iza-bren临床价值与全球市场潜力的高度认可。目前，iza-bren的更大规模III期随机对照临床研究（NCT06994195）正在积极推进，叠加这一合作里程碑的加持，未来有望加速全球研发，让这一突破性疗法更快惠及全球更多复发性卵巢癌患者。
*非头对头比较研究，需谨慎解读。
参考文献
1. Xiaohua Wu, Yong Wu, Jian Zhang, et al. Phase lb/ll Study of iza-bren (BL-B01D1), an EGFR×HER3 Bispecific Antibody-drug Conjugate, in Patients with Recurrent Metastatic Ovarian Cancer. ESMO Congress 2025. Berlin: European Society for Medical Oncology, 2025: Abstract 933P.
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10. 中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组,中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会,蓝春燕,等.铂敏感复发性卵巢癌诊治中国专家共识(2023年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(09):935-942.
11. Ning Li, Jifang Gong, Jian Zhang, et al. First-in-human, phase I study of CBP-1008, a first-in-class bi-specific ligand drug conjugate (Bi-×DC), in patients with advanced solid tumors. 2024ESMO,787P.
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