作者:谢玲玲,林荣春,林仲秋

作者单位:中山大学孙逸仙纪念医院,广东 广州 510120

通讯作者:林仲秋,电子信箱:lin-zhongqiu@163.com


【编者按】妇科恶性肿瘤主要的国际性指南有国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN)和欧洲指南。欧洲指南是针对欧洲制定的指南,关注度较低。NCCN是由美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织,其宗旨是为提高全球范围内肿瘤诊治水平服务,造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。其特点是先进、快速。每个指南会根据最新研究成果及时更新,有时每年可能更新很多版本,从这里我们可以获得被权威学者认可的最新研究成果。FIGO 是一个国际性妇产科非营利性学术组织,下设多个委员会,其中妇科肿瘤委员会就是一个重要的分支。FIGO妇科肿瘤委员会有2个主要职能,一个是制定和不定期修订FIGO妇科恶性肿瘤分期,另一个是撰写《FIGO妇科恶性肿瘤年度报告》,俗称“FIGO妇癌指南”,一般每3年公布1次,与FIGO大会同步。


FIGO指南针对全世界而制定,要兼顾欠发达地区的医疗条件、技术和设备水平。除了介绍先进的研究成果外,有些NCCN指南不推荐或有争议的做法在FIGO指南中也有推荐。如NCCN从未推荐ⅠB3期子宫颈癌的新辅助化疗,而推荐首选同期放化疗或即时根治性手术。但在FIGO指南中,除了推荐首选同期放化疗和即时根治性手术外,还推荐在放疗设备匮乏的地区,可采用新辅助化疗后再行根治性手术。在子宫颈癌同一期别的术式推荐中,手术范围也会比NCCN指南略为缩小。所以,FIGO指南的适用性更广。


第6版FIGO指南在2018年公布。第23届FIGO大会于2021年10月线上召开,本次会议上发表了外阴癌、阴道癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和妊娠滋养细胞肿瘤6个指南的更新,以林仲秋教授为首的逸仙妇瘤团队已经开始撰写各指南解读,本刊将从2022第1期开始连载,敬请关注。



外阴癌是一种罕见的好发于绝经后女性的生殖系统恶性肿瘤。目前并未有针对外阴癌的特别筛查方法,降低其发生率最有效的方法是及时治疗与其发生发展相关的外阴癌前病变。虽然外阴癌可以无症状,但大多数患者会出现外阴瘙痒或疼痛,发现外阴肿块或溃疡。因此,任何可疑的外阴病变都必须活检以排除浸润癌。外阴癌最常见的病理类型是鳞状细胞癌。治疗方式主要根据组织类型及手术分期决定。尽管同步放化疗是可选的有效治疗方法,尤其对于晚期肿瘤而言,但手术依然是外阴癌的最主要治疗手段,特别是对于鳞状细胞癌类型。外阴癌的治疗必须个体化,应由有相应诊治经验的妇科肿瘤治疗中心的多学科团队诊治。


1  概述

外阴癌较少见,仅占所有女性生殖系统恶性肿瘤的4%。尽管由于近年来全球范围内人乳头瘤病毒(HPV)感染率上升,导致了外阴癌的平均发病年龄有所下降,但作为最常见病理类型的外阴鳞癌,通常发生于绝经后妇女。近年来不同国家地区之间的现患率和诊断年龄差异,都可佐证这一流行病学趋势;局部地区HPV流行感染情况的差异或其他危险因素[如种族分布、吸烟、外阴萎缩性疾病或外阴炎症、人类免疫缺陷病毒(HIV)]也可影响这一趋势。


Kang等在一项包含13个高收入国家的流行病学研究中,报道了外阴癌总发病率上升了14%。但这一发病率并不是平均分布于各个年龄组。在小于60岁的女性中,外阴癌总发病率上升了38%,大于60岁的女性发病率并无显著升高。


2  解剖

外生殖器包括外阴和阴阜或耻骨区域。外阴位于会阴部的前三角区。大小阴唇、阴蒂、阴道前庭球、尿道旁腺和前庭大腺共同构成了外阴。大多数恶性肿瘤都原发于阴唇皮肤。原发于阴蒂和前庭大腺的恶性肿瘤都极其罕见。


来自外阴的淋巴液首先回流至腹股沟/股淋巴结区,其次是髂外和髂内淋巴结区。此淋巴引流的路径与阴道下1/3及肛门括约肌以下区域肛周淋巴引流一致。根据原发病灶的位置、大小及是否靠近中线,淋巴引流可分为单侧或双侧性。另外,若病灶接近或位于阴蒂,淋巴引流可直接到髂血管区域。


3  预防

3.1    一级预防(疫苗)    与子宫颈癌类似,持续的HPV感染尤其是HPV16亚型与外阴高级别鳞状上皮内瘤变的长期发展及外阴鳞癌相关。HPV疫苗作为子宫颈癌一级预防策略,已被证明可降低接种女性的子宫颈癌癌前病变发生率。挪威癌症登记中心的长期趋势分析报告显示,接种HPV疫苗的人群中,未来几年HPV相关的外阴癌发生率有望降低。


3.2    二级预防(筛查)    目前尚无证据支持外阴癌筛查。鼓励硬化性苔藓(1种与外阴癌发生发展有关的疾病)患者进行自检。另外,出现任何与外阴疾病相关的异常体征(如色素沉着、不规则溃疡)或症状(如慢性外阴瘙痒)时,必须尽早行皮肤活检。已确诊子宫颈、阴道及肛门部位鳞状上皮内病变的女性在阴道镜随访中必须同时检查外阴部位。


3.3    三级预防(癌前病变的管理)    降低外阴癌发生率的有效方法是及时治疗与外阴癌发生有关的癌前病变。


目前认为,外阴鳞癌的发生有2种主要的病理生理过程:(1)角化型鳞癌常见于老年女性,通常与外阴硬化性苔藓和(或)分化型外阴上皮内瘤变(VIN)有关。(2)疣状/基底细胞样鳞癌常见于年轻女性,是由高危型HPV(尤其是HPV 16、18、31及33型)持续感染导致,且鳞状上皮内病变是其癌前病变。外阴病灶常为多点,且可能合并下生殖道其他部位(如子宫颈、阴道、肛门)的鳞状上皮内病变。HIV感染和吸烟也是常见的致病因素。


正如表1所示,在过去10年间外阴癌癌前病变的命名及定义已发生多次更改。目前使用“下生殖道鳞状上皮内病变”名称,包括来源于外阴及肛门的病变。按照这种分类方法,外阴病变被分成3种亚型:低级别鳞状上皮内病变(LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(HSIL)和分化型外阴病变。不同分型病变进展为癌变的风险各不相同。


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迄今为止,外阴硬化性苔藓并没有确切的治疗方法。主要的治疗方法包括避免诱发因素(如局部刺激引起的创伤、封闭潮湿的环境)及局部使用有效和高效的糖皮质激素。可选方法包括对部分患者和(或)激素耐药的患者局部使用钙调蛋白抑制剂(如他克莫司)或维生素A和光动力治疗。对于女性患者,手术仅限于会阴部瘢痕形成导致功能受损时。Eshtiaghi等在近期发表的一篇综述中介绍了间充质干细胞(包括脂肪来源干细胞和自体富血小板血浆)在治疗硬化性苔癣中的潜在益处,该综述着重介绍的几篇已发表的观察性研究,包括病例报道、病例系列及队列研究,均显示硬化性苔癣患者采用间充质干细胞注射疗法后症状得以控制。


分化型VIN仅占外阴癌前病变5%以下。然而,其特点是进展为外阴鳞癌的概率更高,较短时间内发生病变进展,且复发率高于HSIL。它与HPV持续感染几乎无关(小于2%)。治疗方法是手术切除病灶(病变距离切缘0.5~1cm),以保证足够的病情评估及排除隐匿的浸润灶。


HSIL的管理上有多种治疗手段,最常见的是单纯手术切除病变,病变距离切缘5mm以上,深度达到4mm。手术切除的优点是可排除浸润癌,但外阴皮肤的缺损可导致性心理障碍,尤其对于年轻女性患者。另一种保证解剖完整的方法是采用二氧化碳激光,但该法无法评估有无隐匿性浸润灶。还有一种破坏性较低的治疗方法是使用5%的咪喹莫特,以避免瘢痕形成和性功能受损,尤其是对于小块型病灶更为合适。质量较高的循证医学证据表明,使用咪喹莫特和另一种局部治疗药物西多福韦6个月后的缓解率与手术治疗或激光汽化术后的缓解率是类似的。关于免疫功能低下女性的HSIL局部治疗效果,目前临床证据很少。不论选择何种治疗方式或切缘状态如何,依然存在复发的风险(高达30%~40%)。因此,推荐至少2~3年内密切随访复查。


4  外阴癌的诊治

4.1    病变范围的解剖

4.1.1    原发灶    外阴恶性肿瘤必须经病理组织学确诊,并明确肿瘤原发灶来源于外阴。这就包括同时累及外阴和阴道部位,但排除来源于生殖道和外生殖道的继发性肿瘤。


4.1.2    淋巴结    腹股沟和股淋巴结是外阴癌扩散转移的第一站,随后是盆腔淋巴结。根据肿瘤大小及位置不同(接近中线部位或阴蒂),可发生单侧或双侧淋巴结转移。


4.1.3    转移部位    发生盆腔淋巴结转移或盆腔外扩散的患者考虑为Ⅳ期。


4.2    手术分期    从1988年开始外阴癌就采用手术分期,分期根据外阴和淋巴结标本的组织学结果来确定。最近的分期是FIGO妇科肿瘤委员会于2009年修订的。但是2009分期各亚分期界限相对模糊,特别是Ⅲ期关于淋巴结的描述易引起误解。近期FIGO妇科肿瘤委员会通过收集前瞻性美国国家癌症数据库(NCDB)数据对分期重新修订,形成了2021分期,见表2。这一分期系统适用于除了恶性黑色素瘤以外的大多数外阴恶性肿瘤。


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4.3    组织病理学类型    鳞状细胞癌占外阴癌的绝大多数(超过80%),其次是恶性黑色素瘤。较罕见的组织学类型包括:(1)基底细胞癌。(2)疣状癌。(3)乳腺外Paget病相关的腺癌。(4)巴氏腺(前庭大腺)癌(鳞状细胞癌、腺癌或移行细胞癌)。(5)肉瘤。


4.4    组织学分级    (1)GX:分级无法评估。(2)G1:高分化。(3)G2:中分化。(4)G3:低分化或未分化。


4.5    治疗    外阴癌的治疗方式主要根据组织病理和分期决定。其他影响因素包括年龄,合并症和患者一般情况。尽管同步放化疗也是可选的有效治疗方法,尤其是晚期肿瘤患者,但是目前治疗上仍然首选手术,特别是对于鳞状细胞类型。晚期患者若采用手术,须行廓清术才能达到足够的手术安全切缘。其他治疗手段如化疗和免疫治疗常用于晚期转移患者或姑息治疗,或其他罕见类型如恶性黑色素瘤的治疗。性心理咨询服务应从诊断至治疗后期全程提供给所有患有浸润前期和浸润性外阴癌的女性。


5  鳞状细胞癌的诊治

5.1    临床症状    虽然外阴癌可以无症状,但是大多数患者还是会出现外阴瘙痒或疼痛,或发现外阴肿块或溃疡。患者也可能出现异常阴道流血或排液。很多患者由于外阴硬化性苔藓或HSIL的病史而长期存在外阴异常症状。晚期外阴癌患者由于淋巴结转移出现腹股沟区肿块。


5.2    诊断    任何可疑的外阴病变必须行活检以排除浸润癌。可在局麻下采用3或4mm深度的Keyes活检器,或切开活检或楔形切除活检。即使病灶较小,活检时也最好不要整块切除,因为这样会增加后续手术方式制定的难度。


如果初次活检病理提示病灶直径≤2cm,间质浸润深度≤1mm,通常行局部广泛切除术以评估最大浸润深度。如果病灶浸润深度都不超过1mm,手术切除范围已经达到治疗要求。


5.3    辅助检查    (1)子宫颈细胞学检查,由于HPV相关的肿瘤常与其他部位的鳞状上皮内瘤变相关,所以推荐行子宫颈及阴道部位的细胞学和阴道镜检查。(2)全血细胞计数、生化检查、肝功能和HIV检测。(3)胸部X线检查。(4)对于局部晚期肿瘤,盆腔和腹股沟区CT或MRI扫描有助于检测相应部位的增大淋巴结以及是否有骨质侵蚀,或发现转移灶。CT或MRI扫描有利于制定后续治疗方案。(5)PET-CT比CT检查可更有效地评估及检测到腹股沟/股淋巴结转移,从而在未行前哨淋巴结切除或快速冰冻病理检查前制定原发灶及腹股沟淋巴结切除方案以达到最佳的手术切除范围。PET-CT还可用于可疑转移的大块型病灶或复发患者,特别是考虑手术的患者。


6  外阴鳞癌手术治疗

外阴癌的手术治疗必须个体化,在保证治疗效果的前提下尽量采用最保守的手术方式。更重要的是,当决定治疗方案时,原发灶和腹股沟淋巴结的处理方式必须分别考虑,从而选择一种更为有效、并发症发生率更低的治疗手段。


6.1    微浸润型外阴癌(ⅠA期)    ⅠA期是指直径≤2.0 cm,浸润深度≤1.0 mm的单个病灶。


该期别肿瘤应行局部广泛切除术,通常不需切除腹股沟淋巴结。


6.2    早期外阴癌    肿瘤局限于外阴,经临床检查和超声或其他影像学检查评估排除淋巴结转移时视为早期外阴癌。


早期外阴癌治疗的金标准是局部广泛切除术。该术式在预防局部复发方面与广泛外阴切除术疗效相当,但大大降低了手术相关的性心理障碍。相关的癌前病变需行手术切除以排除其他部位的浸润癌,及预防所谓“异常区域”的新发肿瘤。虽然手术医师必须保证2cm的手术切缘以达到至少8mm以上的病理阴性切缘(允许固定组织标本发生一定的缩水),但目前已确认了很多“复发”的外阴癌可能是来源于周边异常组织的新发肿瘤,而不是由于手术切缘不足所导致。手术深部切缘必须达到泌尿生殖隔下方。如果病情需要,在预期不引起尿失禁的情况下可切除尿道远端1cm。对于大多数肿瘤来说,可以直接缝合关闭切口。但对于大面积缺损的创面和为了保留阴道功能的患者,必须考虑重建手术。重建手术通常需要皮瓣转移,最常用的3种皮瓣为V-Y皮瓣、菱形皮瓣和臀大肌肌皮瓣。


尽管采用了多种治疗手段如“挽救”治疗,腹股沟区复发仍与较差的生存期有关,因此恰当的腹股沟淋巴结处理是降低早期外阴癌死亡率最重要的因素。目前标准的手术方式是原发病灶和淋巴结分别采用不同切口手术。相比连续整块切除外阴及腹股沟病灶,三切口的创口愈合效果更好。腹股沟淋巴结和股淋巴结都必须切除,因为单纯切除腹股沟淋巴结会导致腹股沟区较高的复发率。虽然有些回顾性分析表明单纯放疗可控制腹股沟镜下转移病灶,但1项小型的随机对照临床试验结果显示腹股沟淋巴结转移的患者行腹股沟淋巴结切除术加术后放疗的疗效,优于单纯腹股沟区放疗。


所有ⅠB期或Ⅱ期的外阴癌患者都需行腹股沟/股淋巴结切除术。


单侧小病灶(病灶直径小于4cm及距外阴中线部位≥2cm)且同侧淋巴结阴性患者出现对侧腹股沟区淋巴结转移发生率小于1%,这些患者不需要切除对侧腹股沟/股淋巴结。


肿瘤靠近(距离中线部位<2cm)或跨越中线部位的患者,尤其是小阴唇上部受累及单侧巨大病灶(直径>4cm)或单侧腹股沟淋巴结阳性的患者,推荐行双侧腹股沟/股淋巴结切除术。


自从欧洲一项关于外阴癌前哨淋巴结应用技术的多中心观察性研究(GROINSS-V)结果发表以来,前哨淋巴结技术在早期外阴癌患者中的应用逐渐增加。该技术的目的是在“前哨”淋巴结(肿瘤淋巴引流的第一站)中检测有无淋巴结转移,以避免在前哨淋巴结阴性患者中行系统性淋巴结切除术,从而降低系统性腹股沟/股淋巴结切除术导致的并发症发生率。该研究共纳入403例外阴癌患者,在中位随访期35个月内,2.3%的患者出现腹股沟区淋巴结复发。3年总的疾病相关生存率为97%,手术并发症发生率显著下降。


按照GROINSS-V研究,前哨淋巴结技术的应用指征包括:(1)局限于外阴的单发病灶。(2)肿瘤直径小于4cm。(3)肿瘤间质浸润超过1mm。(4)临床检查未发现腹股沟区淋巴结肿大。


前哨淋巴结可以用放射性标记的锝和蓝色染料来识别。近年来,吲哚菁绿染料与近红外荧光技术相结合已作为前哨淋巴结检测的一种可选方案。若未显示同侧前哨淋巴结,需行同侧系统性腹股沟/股淋巴结切除术。检出同侧前哨淋巴结并且病理阳性,推荐行双侧的系统性腹股沟/股淋巴结切除术。


腹股沟淋巴结切除术时发现多个阳性淋巴结或大块型淋巴结转移患者,妇科肿瘤学组(Gynecologic Oncology Group,GOG)的研究已证明术后补充腹股沟区和盆腔淋巴结区放疗的疗效优于盆腔淋巴结切除术患者。近期AGO-CaRT-1研究也报道了腹股沟淋巴结转移患者术后接受腹股沟区辅助放疗可改善生存期。


几项研究已表明腹股沟转移淋巴结的数目及大小有重要的预后意义,是否存在包膜外扩散同样重要。若无淋巴结包膜外扩散,单一腹股沟小淋巴结转移的患者并不能从术后辅助放疗中获益,仅行腹股沟/股淋巴结切除术也有良好的预后。因此,腹股沟淋巴结转移患者行盆腔和腹股沟区放疗的指征是:(1)出现淋巴结包膜外扩散。(2)2个或以上数目的腹股沟淋巴结阳性。前哨淋巴结活检且发现有1个或多个淋巴结转移的患者除了必须进行完整的腹股沟/股淋巴结切除术外,若有指征还需行腹股沟区和盆腔淋巴结区放疗。作为GROINSS-V研究的延续,GROINSS-Ⅶ研究正在评估仅有1个直径≤2mm的前哨淋巴结阳性患者在未行腹股沟/股淋巴结切除术时行腹股沟区放疗的效果。来自GROINSS-Ⅶ的数据已在2019年的欧洲医学肿瘤学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)上发布,中期分析结果显示前哨淋巴结转移直径>2mm或出现淋巴结外扩散者发生腹股沟淋巴结复发的风险升高。修改方案后,前哨淋巴结转移直径≤2mm的患者进行术后辅助放疗,而前哨淋巴结转移直径>2mm或出现淋巴结外扩散者则行系统性腹股沟/股淋巴结切除术。该研究作者认为,对于外阴癌病灶直径≤4cm且前哨淋巴结转移直径≤2mm者,腹股沟区放疗是腹股沟/股淋巴结切除术的一种安全替代方案。


对于大多数病例,放疗部位应包括腹股沟/股淋巴结区,髂外及髂内淋巴结区。如有广泛或大块的腹股沟淋巴结受累或可疑的盆腔淋巴结转移,须扩大放疗野上界。有时近距离放疗可用于靠近该部位的原发肿瘤治疗。

放射治疗方式可根据患者的身体状况和病变范围选择[如3D适形/前-后轴/后-前轴(AP/PA)放射野,适形调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)]。为了确保足够的肿瘤覆盖野,在3D放射计划设计期间必须综合考虑临床检查结果、影像学发现(CT或MRI)及淋巴结大小等因素,以确定合适的靶区剂量。


常常将光量子和电子射线联合用于治疗区域淋巴结以免股骨头过量照射。治疗应包括全部浅层和深层的腹股沟淋巴结。对于体型偏瘦的患者,需避免高能光子束照射浅层腹股沟淋巴结射线不足的问题。选择电子射线时需注意股淋巴结区应保证足够的照射剂量。


近年来,在治疗外阴癌中,逐步应用适型调强放射治疗(IMRT)或其他逆向设计计算系统,尽管这些技术有助于减少周边皮肤及软组织的急性放疗副反应,但治疗方案的设计和剂量的计算均较复杂,无法预测的靶区剂量不足的意外发生率较高,故最好由具备相当专业能力的医师施行。

应根据原发病变和残余病灶的范围确定放疗剂量,对于腹股沟淋巴结切除后镜下发现的微小转移,总量50 Gy,每次1.8~2.0 Gy的分割剂量基本足够。如果有多个淋巴结阳性或有包膜外扩散,则可给予高达60 Gy的剂量以减少肿瘤负荷。若有大块残余病灶,放疗照射剂量需要60~70 Gy以控制局部病变。


2015年来自美国国家癌症数据库的一项分析报告显示,腹股沟淋巴结阳性的外阴癌患者行同步放化疗可得到最大获益。


6.3    晚期外阴癌    原发病灶范围超出外阴和(或)有大块腹股沟淋巴结阳性者视为晚期外阴癌。晚期外阴癌的处理较复杂,需要个体化及多学科综合治疗。


在确定总体治疗方案前,应先明确腹股沟淋巴结状态。当临床可疑腹股沟淋巴结受累时,应行淋巴结细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)或病理活检明确诊断,盆腔CT、MRI或PET-CT可能有助于判断腹股沟及盆腔淋巴结转移范围及有无出现远处转移。


如临床检查或影像学评估均未发现可疑淋巴结转移,则行双侧腹股沟/股淋巴结切除术,若术后以上淋巴结均阴性,则不需要行腹股沟及盆腔部位的辅助放疗。若术后病理提示淋巴结转移,则应参考早期病变的处理推荐行腹股沟及盆腔部位的辅助放疗。


如临床发现淋巴结转移,则应尽可能切除肿大的腹股沟及盆腔淋巴结,术后补充腹股沟和盆腔放疗。由于系统性腹股沟/股淋巴结切除术及术后腹股沟区放疗可导致严重的淋巴水肿,故应避免在这类患者中行该手术。


如果腹股沟淋巴结出现溃疡或固定,应先活检确诊后再行放疗加(或不加)化疗。若放疗后未达完全缓解,若有可能可在放疗结束后行腹股沟淋巴结切除。放疗前也可以采用顺铂或卡铂联合紫杉醇新辅助化疗以缩小淋巴结。


如果手术切除原发肿瘤可以达到切缘阴性、且不会损伤括约肌造成尿粪失禁,手术是理想的治疗方案,这也有助于缓解肿瘤引起的局部疼痛及恶臭排液等症状。对于手术需要做到外阴廓清及人工肛或尿流改道,或不适合手术的患者,放疗[和(不和)同步化疗]将是更好的治疗选择。手术切除放疗后的残余病灶也可改善患者的生存期。可行根治性同步放化疗以治疗原发肿瘤及腹股沟和盆腔淋巴结。同步放化疗已被广泛应用于手术切除可能会损伤会阴中心结构(肛门、尿道)的大块病灶患者,已有治疗后达到长期完全缓解的报道。依据治疗前确定的腹股沟淋巴结状态来决定腹股沟和盆腔淋巴结是否需要一起放疗。


已有研究表明累及尿道和肛门的晚期外阴癌患者采用顺铂和氟尿嘧啶或其他药物进行新辅助化疗有助于保留肛门括约肌和(或)尿道。这一治疗方法需要进一步的临床研究。


如果腹股沟淋巴结阳性并有之前描述的其他放疗指征,则放疗照射野范围应该包括盆腔、腹股沟淋巴结及外阴原发部位。放疗总剂量至少为50 Gy,且必须注意放射野应足够覆盖腹股沟淋巴结区域。


对大块病灶或特别高危区域,通常选择并置的电子野或适形外照射治疗以使表面和深层均达到足够的放射剂量。尽管目前研究中剂量与局部病变控制率之间的量效关系尚未明确,但大块外阴病灶可能需要60~70 Gy才能达到局部控制。


靶向治疗:外阴鳞癌在分子治疗方面有许多潜在的靶点。一些研究聚焦于细胞周期活动异常,其他研究则关注细胞活动的胞外调控因素,如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和血管生成抑制剂。正如治疗性疫苗和免疫疗法,HPV相关性癌症潜在的分子治疗靶点可能是E6和E7 HPV致癌基因。对于非HPV相关性癌症,类似PI3K、CDKN2A和PTEN基因的突变可能是有效的治疗靶点。EGFR抑制剂已被报道成功应用在外阴癌治疗中。在一项2期研究中,一种EGFR抑制剂埃罗替尼在转移性外阴癌患者中的临床获益率为67%。


6.4    肿瘤距手术切缘过近    绝大多数外阴癌发生外阴局部复发。传统观念认为手术应保证8mm以上的镜下病理无瘤切缘,以最大程度地降低局部复发率。多个回顾性分析研究已尝试评估可能影响外阴复发的因素,除了手术切缘不足之外的其他临床因素也都被纳入分析,但是目前哪些因素的组合是影响外阴复发的最重要因素尚未明确。


Rouzier等描述了局部复发的2种类型,一种位于原发部位,另一种位于外阴的不同部位。在一项针对悉尼皇家妇女医院外阴癌患者的分析研究中,原发部位复发的中位无病间隔为21个月,与肿瘤距手术组织学切缘≤8mm相关,这一结果与既往研究一致。远处的外阴复发出现较晚,其中位无病间隔时间为69个月,常与萎缩性硬化性苔藓关系更密切。


由于绝大多数外阴鳞癌源于原病变为HSIL、萎缩性硬化性苔藓及分化型VIN的异常皮肤区域,且它们的复发特征性表现为局部复发,但部位距离原发灶较远,因此有人认为很多“复发”可能实际上是来源于“癌变区域”的第二个原发肿瘤,该区域具有易发生癌变的基因变异的异型上皮。

病灶距离手术切缘过近(<5 mm)且切缘无法再切除的患者可从术后辅助放疗中获益。波士顿一项纳入205例外阴癌患者的研究表明,外阴癌的最高复发风险与病灶距离手术切缘≤5mm有关,术后接受放疗总剂量≥56Gy者复发风险较接受总剂量≤50.4Gy者低。


切缘未净有时可采用近距离放射治疗,治疗时需注意避免皮肤坏死。另外,手术野也可以选择并置的电子野治疗或适形外照射放疗。


6.5    复发性外阴癌    复发性外阴癌的治疗通常是艰难的,治疗方案的选择取决于复发的部位、患者的状态、既往接受的治疗及再分期检查的结果。可选择的复发治疗包括手术、放(化)疗、新辅助或姑息性化疗、靶向治疗或最佳支持治疗。


6.6    随访    外阴癌局部复发绝大多数发生在治疗结束后前2年内,大多数妇科恶性肿瘤患者在治疗结束5年内,前2年内每3~6个月复查1次,随后每6~12个月复查1次。随访内容包括复发或治疗不良反应相关的症状回顾,以及全面的临床检查。


若治疗前血清鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)浓度升高,SCC-Ag是患者无病生存率和总生存率的一项独立预后因素。可作为随访监测的血清肿瘤标志物。


7  罕见外阴恶性肿瘤

7.1    外阴恶性黑色素瘤    尽管外阴恶性黑色素瘤是一种极其罕见的肿瘤,发生率仅为0.1/10万,但其仍是外阴第二常见的恶性肿瘤。发生于外阴和阴道的黏膜型黑色素瘤预后极差,5年生存率仅为15%,该类型黑色素瘤的病因及遗传学改变均与皮肤型黑色素瘤不同。外阴任何色素性病变都应该切除活检,除非发现很早且多年无变化。外阴恶性黑色素瘤大多数位于阴蒂或小阴唇。


目前关于黏膜型黑色素瘤的分期仍缺乏共识,尽管绝大多数学者倾向于使用包含Clark水平、Breslow厚度、溃疡形成和扩散范围的美国癌症联合委员会(the American Joint Committee on Cancer, AJCC)分期。黏膜型黑色素瘤应使用包含在AJCC分期系统中基于浸润深度的Clark或Breslow改良镜下分期系统而非常用的FIGO分期,因为前者是唯一被前瞻性研究证实与该类型黑色素瘤的复发及生存期相关的分期系统。


外阴恶性黑色素瘤采用手术治疗,推荐行外阴局部广泛切除术,手术切缘距离病灶至少1cm。目前外阴恶性黑色素瘤的手术范围趋向更为保守,因为研究发现行外阴局部切除与外阴广泛切除术的患者总生存期并无差别。


淋巴结切除的作用尚存争议,目前为止并未发现腹股沟淋巴结切除术可使患者的生存获益。尽管恶性黑色素瘤手术组项目的一项前瞻性、多中心临床随机对照研究将中等浸润深度的黑色素瘤(深1~4 mm)患者的治疗分为选择性淋巴结切除组和观察组,结果显示对于年龄≤60岁、肿瘤浸润深度1~2 mm且瘤体表面没有溃疡的患者而言,行选择性淋巴结切除术的生存率比观察组显著升高。关键是切除任何临床或影像学检查发现肿瘤转移的淋巴结。已有学者尝试在外阴恶性黑色素瘤患者中采用前哨淋巴结活检技术,尽管操作是可行的,但有研究报道该方法可导致15%的假阴性率。也有研究发现该技术可能增加局部复发风险,因此并非标准的手术操作。黑色素瘤的关键指南并不推荐在临床试验以外使用前哨淋巴结活检技术。


外阴恶性黑色素瘤患者推荐检测是否存在c-kit和BRAF突变,这些靶点可能指导免疫治疗,如纳武单抗。


7.2    巴氏腺(前庭大腺)癌    巴氏腺癌是罕见的外阴恶性肿瘤类型,约占外阴癌的5%。未明确是否与高危型HPV感染相关。始发于巴氏腺的恶性肿瘤的组织类型可以是来源于导管的移行细胞或鳞状细胞,也可以是发生于腺体本身的腺癌。腺样囊性癌和腺鳞癌亦有报道。所有的巴氏腺鳞状细胞癌患者都有HPV感染、病理标本上p16弥漫强阳性高表达。该病通常是在持续性或复发的巴氏腺囊肿切除术后才确诊。


巴氏腺癌的有效治疗方式是广泛半外阴切除术和双侧腹股沟淋巴切除术,但是多数病例在确诊时已经出现转移。由于肿瘤所处的解剖位置,深达坐骨直肠窝,很难达到足够的手术切缘,因此术后辅助放疗有助于降低局部复发。


对于腺样囊性癌,适宜施行外阴局部广泛切除术,切缘阳性或神经束膜浸润者推荐术后辅助放疗。


7.3    外阴Paget病    乳房外Paget病很少见,可发生于外阴大汗腺。有以下2种类型:第一种由外阴上皮内病变发展而来,第二种是由潜在的外阴腺癌浸润间质形成,后者可能继发于肛门直肠、泌尿道上皮或生殖道非皮肤癌(如来源于子宫颈管或子宫内膜)。


该病好发于绝经后妇女。大多数患者主诉外阴瘙痒和外阴疼痛不适,体检时常呈湿疹样外观。该病一般经活检确诊,这也有助于与上皮内病变或浸润癌相鉴别。


上皮内Paget病需进行局部扩大切除术。由于组织学改变常超出临床可见的病变范围,通常手术切缘难以切净。由于术后复发率且手术并发症发生率较高,近期有进一步缩小上皮内病灶广泛切除范围的趋势。局部残留病变可待之后出现症状或临床可见时再行手术切除。对于肿瘤侵犯或扩散到尿道或肛门患者的治疗非常困难,可能需要激光治疗。另一种保守治疗方式是局部使用咪喹莫特。Cochrane数据库的一项Meta分析显示外阴Paget病并无“最佳”的治疗方式可选。


外阴Paget病合并腺癌,浸润的部分必须行局部广泛切除术,切缘至少离开病灶边缘1 cm,须行腹股沟/股淋巴结切除术。术后放疗指征与鳞癌一致。患者必须在外阴专家门诊进行长期随访复查。


8  病理

由于与手术病理标本分析有关,必须注意以下细节:(1)方向:手术标本的正确摆放方向是很重要的。(2)拍照:整个病理标本都必须拍照存档,包括每块组织标本的来源记录。(3)测量:测量标本的大小,任何肉眼可见肿瘤的直径,肉眼可见无瘤切缘距离及肿瘤浸润深度(从瘤体上切片取材)。同时,尿道、肛门及阴道口的手术切缘均应做切片检查。(4)淋巴结:仔细检查淋巴结,记录挑出的淋巴结的位置。同时,应加入每一个淋巴结的横截面情况。


应注意以下组织学要点:(1)肿瘤类型。(2)浸润深度:从上皮-间质连接处测量至肿瘤浸润的最深点。(3)肿瘤分级。(4)测量在组织学层面切缘距离肿瘤边缘的距离,并说明肿瘤是否被完整切除。(5)脉管间隙、神经束膜是否浸润。(6)邻近的非恶性鳞状上皮状态,如分化型VIN;硬化性苔癣及HPV引起的相关改变。(7)淋巴结的部位和数量,阳性淋巴结的数量及是否出现包膜外扩散。


9  讨论

2021版FIGO指南有下列几个主要更新。

9.1    预防    由于近年来在年轻女性中生殖道HPV感染率明显增加,与HPV感染相关的外阴癌年轻患者也呈增加趋势。降低HPV感染率也成为预防外阴癌的一个策略。新版指南根据有限资料,推荐使用包含HPV16的子宫颈癌预防性疫苗作为外阴癌一级预防。实际上,因为外阴癌的发病年龄一般较大,我们大力推广子宫颈癌预防性疫苗的应用,即可在预防子宫颈癌的同时,也起到了预防外阴鳞癌的效果。


9.2    FIGO分期    新版指南引用了最新的FIGO 2021外阴癌分期,该分期系统基于当前最新、最全面的前瞻性研究资料,重新修订了外阴癌手术病理分期中各期别的定义,从最新的分期生存数据看来,新分期可以更好地提示预后,且简化了FIGO 2009分期中最为复杂、难懂的Ⅲ期,更加方便临床的应用。新旧分期相比,新分期更强调转移区域淋巴结的大小、是否有囊外扩散及溃疡形成,而不是单纯的转移淋巴结数目;原先列为ⅣA期的上2/3尿道、上2/3阴道、膀胱及直肠黏膜转移,也被归入ⅢA期,而病灶固定于骨质仍为ⅣA期,表明病灶发生邻近器官蔓延扩散的预后要明显好于病灶的深层浸润,这也是因为前者可以通过扩大范围的根治性手术治疗达到阴性的手术切缘,而外阴解剖结构特殊,一旦出现深层浸润至骨质,通常无法保证浸润病灶的阴性切缘。


9.3    手术治疗    局部广泛切除术和三切口技术仍然是外阴鳞癌的标准术式。足够的手术阴性切缘是减少复发的关键。尽管放疗、化疗和靶向治疗在外阴癌治疗中取得了一些进展,对于早期和局部晚期外阴癌来说,手术仍然是外阴癌的主要治疗方法。对于局部晚期外阴癌的治疗,FIGO和NCCN指南的推荐有所不同。NCCN指南更倾向于外阴和腹股沟区均采用放疗。FIGO指南则认为只要能达到切缘阴性,在不影响尿道和肛门功能、不会造成尿失禁和粪失禁、不需要改道的前提下,手术仍然是首选,术后再配合放疗和系统治疗。指南中也提到了外阴重建常用的三种皮瓣转移方法,对临床具有较大的指导作用。


在淋巴结切除中有几点更新:(1)强调了股淋巴结切除。系统性腹股沟/股淋巴结切除术包含了2个部分的淋巴结,腹股沟淋巴结切除术也称腹股沟浅淋巴结切除术,切除范围的底部为筋膜层。股淋巴结切除术是指腹股沟深淋巴结切除术,需切开筋膜层,暴露股、动静脉,将股动、静脉周围的淋巴结切除。指南认为股淋巴结切除可减少术后腹股沟淋巴结复发率。但据笔者经验,若腹股沟浅淋巴结阴性,极少发生跳跃转移至腹股沟深淋巴结。所以,对于腹股沟浅淋巴结阴性的患者,进一步切除股淋巴结似无必要。若切除腹股沟浅淋巴结后经病理证实有转移,已有术后腹股沟区补充放疗指征。若术中探查腹股沟深淋巴结无增大,切除这些小淋巴结意义也不大。因为即使有微小镜下转移,术后放疗也可解决。(2)推荐前哨淋巴结技术并予细化。(3)首次推荐切除增大的盆腔淋巴结。既往外阴癌手术一般不同时行盆腔淋巴结切除术。因为以前技术不熟练、切口大、手术时间很长,外阴、腹股沟淋巴结切除术就已经花了很多时间,再加上盆腔淋巴结切除手术时间过长,切口愈合不良的发生率更高。随着手术技术的进步、操作的熟练和手术时间的缩短,如果需要在外阴和腹股沟淋巴结切除术的同时切除盆腔淋巴结,可将腹股沟淋巴结切除术的切口改为纵切口,在切除腹股沟淋巴结之后,向上延长切口,从腹膜外入路即可用同一切口切除盆腔淋巴结,也可采用腹腔镜入路。技术的改进大大缩短了手术时间,使外阴癌手术同时切除盆腔淋巴结变为可能,同时也提高了手术切口的一期愈合率。


9.4    靶向治疗    不同于NCCN 外阴癌指南,FIGO 2021外阴癌指南中重点关注表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼,这一酪氨酸激酶抑制剂目前在我国获批的适应证是晚期非小细胞肺癌既往化疗失败后的三线治疗。2012年发表的这项2期临床研究显示,接受埃罗替尼治疗的外阴癌患者最好的治疗效果是部分缓解(27.5%),另外,有高达40%的患者是疾病稳定状态,且疾病控制的持续时间较短,平均3个月后出现进展,研究者分析可能是由于既往的治疗导致对埃罗替尼的应答效果下降所致。埃罗替尼用药的分子标志物包括EGFR的表达(免疫组织化学检测)、EGFR基因拷贝数(荧光原位杂交)、EGFR突变或KRAS突变,研究发现高EGFR基因拷贝数与对该抑制剂良好应答效率有关。PD-1阻断剂的应用指征和子宫颈癌相同,用于MSI-H和TMB-H患者。晚期、复发外阴癌也是抗血管生成药物的适应证。


9.5    复发外阴癌    FIGO 2021外阴癌指南中仅提纲挈领归纳了复发外阴癌治疗的基本原则,未分别展开介绍。关于这一部分,NCCN 外阴癌指南中有较详细的阐述相应治疗流程,读者可以参考本刊2022年NCCN外阴鳞癌指南解读或原文。


9.6    罕见外阴恶性肿瘤    罕见外阴恶性肿瘤是FIGO指南的亮点之一。因为NCCN指南仅包含鳞状细胞癌这一单一病理组织类型。其他病理组织类型虽然罕见,但临床上也时有碰到。也需要对其诊断治疗有基本了解,才不至于遇到相应病例时束手无策、处理不当。