宫颈高级别病变治疗后HPV感染风险
子宫颈锥切术后HR-HPV中国专家共识推荐意见感染的定义：
子宫颈锥切术后6个月首次随访，同一型别HR-HPV未转阴称为HPV持续性感染；
转阴后再次复阳称为特定HPV亚型再次感染；
随访中发现新的HR-HPV亚型感染称为新获得HPV感染。
宫颈高级别病变经过治疗后HPV感染的风险
系统综述，纳入25项研究，随访2000名治疗后妇女，年龄31~43岁（中位年龄36岁），随访持续时间1.5~36个月，治疗后HPV感染率变化幅度：0~47%。结果显示，HPV在年轻女性、激光锥切术后、复发率低的患者感染率低，但是年龄较大的患者中，再感染率较高。
宫颈高级别病变经治疗后HPV持续感染的风险
有文献报道，冷刀、LEEP和激光锥切治疗后HPV持续感染率大约分别为18%、18%和21%。纳入45项研究，随访6106例治疗后妇女，随访时间1.5~80个月。
HPV持续感染率随着治疗后随访时间延长而降低
治疗3个月，27%
治疗6个月，21%
治疗12个月，15%
治疗24个月，10%
治疗后HPV持续感染率变化幅度大，受治疗者年龄、感染HPV亚型、检测方法、治疗方法以及随访最小间隔等影响。LEEP在清除HPV感染方面似乎优于冷冻治疗。
子宫颈锥切术后HPV感染与病变持续/复发
隋龙教授团队曾报道，LEEP治疗后6月随访结果显示，高危型HPV阳性组HSIL病变持续率高于HPV阴性组；
HSIL治疗后发生子宫颈癌或阴道癌的风险依然高于普通女性人群；
研究发现在≥50岁LEEP术后6月随访女性中HR-HPV阳性是HSIL持续和进展的独立危险因素；
越来越多的证据表明，子宫颈锥切术后HR-HPV持续性感染是预判病变残留或复发的独立高危因素。
宫颈病变即使经治疗仍可能面临复发风险
根据2019年ESGO-EFC关于HPV疫苗接种的立场文件中指出，高级别宫颈癌前病变即使经局部治疗，复发率仍可以高达5%~10%，发生浸润性宫颈癌的风险比普通人群高2~4倍。
系统综述显示，与普通人群相比，以前接受过CIN2/3治疗的妇女以及治疗后患有HR-HPV感染的妇女随后发生高度病变的风险和浸润性宫颈癌的风险增加。
宫颈高级别病变治疗后HPV感染可能原因
宫颈高级别病变治疗后HPV感染可能原因
潜在HPV感染清除不彻底；
与切缘阳性、病毒高载量、合并阴道和（或）外阴上皮内瘤变相关；
随着年龄增长：免疫细胞功能逐渐下降，机体对HPV感染的免疫反应降低；
自然感染产生的抗体水平不足以对再次感染产生保护作用。
HPV自然感染产生的抗体难以预防再次感染
一项哥斯达黎加基于人群的队列研究显示：成年女性随访5~7年，基线HPV16、HPV18、HPV31血清学阳性与再次感染同源HPV型别的风险无显著相关性。
宫颈高级别病变治疗后HPV相关肿瘤风险
宫颈高级别病变治疗后HSIL残留/复发风险5%~10%，切缘阳性者是切缘阴性者的5~6倍，宫颈高级别病变治疗后浸润癌的风险是普通人群的2~4倍，宫颈高级别病变治疗后外阴、阴道、肛门、口咽部癌前病变及浸润癌的风险增加。
同一型别HR-HPV持续感染者增加术后病变复发率，持续6个月以上的HPV16、HPV18感染，未来5年内复发的可能性增加。术前HPV病毒载量＞100 pg/ml对预后有一定预测作用。
宫颈锥切术后HR-HPV监测
回顾性分析，纳入了2013.1.1-2013.12.31丹麦CIN2+锥切治疗后330例患者。术后6、12、36个月行联合筛查。随访3年获得组织学、细胞学和HPV结果。
6个月：联合筛查阴性46.67%；36个月：联合筛查阴性者有68.78%。第6个月联合筛查阴性结果对第3年的阴性结果有很好的预测价值。
单纯采用HPV检测预测复发：灵敏度83.3%，特异度69.7%，PPV为11.9%；NPV为98.8%。
切缘和HPV联合检测预测复发：敏感性为100%，特异性为45.9%，PPV为8.3%，NPV为100%。
宫颈高级别病变治疗后长期随访病变复发风险
435例妇女纳入研究显示：
治疗后76人（17%）发展为CIN2+，其中39人（9%）为CIN3+。
治疗后
5年CIN2+风险为16.5%，10年风险为18.3%；
5年CIN3+风险为8.6%，10年风险为9.2%。
宫颈高级别病变治疗后CIN2+病灶残留/复发风险：系统回顾及荟萃分析
CIN2+病灶残留/复发的总体风险为6.6%；
切缘阳性CIN2+残留/复发风险17.1%；
切缘阴性CIN2+残留/复发风险3.7%；
切缘阳性与切缘阴性相比相对危险度RR=4.8。
我国宫颈高级别病变治疗后病变残留/复发风险随访研究
刘莉等对1502例HSIL行LEEP后患者随访6个月，发现术后病灶残留率为3.20%；切缘阳性者术后病灶残留率明显高于切缘阴性者。
陈丽梅等对1005例LEEP术患者术后随访12个月，发现复发5例，进展为微小浸润癌1例，LSIL 17例，继续随访至术后24个月又发现复发8例，LSIL 11例，进展为原位腺癌1例和宫颈癌IB1期1例。LEEP术后24个月的累计复发患者13例，复发率为1.3%；累计进展患者3例，进展率为0.3%；内切缘阳性患者的复发率分别与切缘阴性者和外切缘阳性者相比均显著升高。
宫颈癌高级别病变锥切术后宫颈癌风险
1974~2001年，7564名妇女接受了宫颈锥切治疗及随访直到2003年，结果：HSIL治疗后发生22例浸润性宫颈癌（标准化发病率比2.8，95%可信区间为1.7~4.2）。最高风险发生在第二个十年。
结论：宫颈高级别病变治疗后的前20年发生宫颈癌的风险高于平均人群。
宫颈锥切术后宫颈癌风险
1986.1.1-2000.12.31，持续随访至2004.12.21，37142名CIN1、2或3治疗后女性（CIN队列），与71213名正常女性对比。比较CIN2/3的累计发生率，及宫颈癌的累计发生率。
在治疗后6年内，CIN3初始治疗者累计CIN2/3发生率为14.0%。CIN2初始治疗者为9.3%，6年后，CIN2/3的年发生率低于1%，治疗后20年，CIN组癌变风险（每10万女性）比普通人群高6~8倍。
CIN3治疗后长期随访宫颈癌的风险评估
一项纳入于1981~1990年间出生并且于1978~2012年间居住在丹麦的所有居民（包括59464名锥切病例结果确诊为CIN3的患者以及1918508名首次细胞学NILM）进行长达34年的随访研究显示：
在宫颈锥切术后≥25年的患者中，发生宫颈癌的相对危险值显著上升；
切缘阳性患者较切缘阴性患者发生宫颈癌的风险高，且随着术后时间的延长，发生宫颈癌的风险增加，与NILM相比，CIN3的女性患者发生宫颈癌的风险更高；
在切缘阴性的宫颈锥切术后患者中，≥20年后发生宫颈癌的相对危险值增加；
不同组织学类型进展为宫颈癌的相对危险值不同，AIS最高。
CIN3治疗后长期随访宫颈浸润癌风险
基于人群的回顾性队列研究，数据来源荷兰病理登记数据库。
共80442例CIN3患者纳入分析，并以1996~2016年间荷兰国内普通女性为对照患者术后共检出1554例复发CIN3，397例进展为宫颈浸润癌，其中复发性CIN3患者中24例最终进展为宫颈浸润癌。
如何预防和减少高级别上皮内病变治疗后的复发？
HPV疫苗与宫颈高级别病变
宫颈高级别病变治疗前后接种疫苗是否获益？
荟萃分析11项宫颈高级别病变治疗前后接种HPV疫苗研究，宫颈高级别病变治疗前后接种疫苗，CIN2+复发率明显降低，显著获益。
宫颈高级别病变治疗前后接种疫苗类型对复发有何影响？
目前研究大多接种的是HPV4价或2价，尚无证据证实宫颈高级别病变治疗前后接种不同类型HPV疫苗在获益方面有差异。
宫颈高级别病变治疗前后接种疫苗时间
Sand等研究发现锥切术前接种复发率略低于锥切术后0~12月接种者，但无统计学差异。
宫颈高级别治疗前后接种疫苗，降低复发的机制
研究者推测HPV疫苗可能会引起一种局部的抗体效应，组织病毒进入基底层的未受感染的细胞，防止疾病复发。
局部切除影响宫颈免疫微环境，可能与未感染人群相似，因此疫苗可发挥更好的保护作用。
权威指南相关推荐
美国2014年美国免疫咨询委员会（ACIP）HPV疫苗接种建议
1、HPV疫苗接种可以提供针对尚未感染HPV型别的保护，无论是否有宫颈细胞学检查结果异常、已知HPV感染或HPV相关病变均建议至推荐年龄接种HPV疫苗。
2016西班牙Eurosurveillance期刊中发布相关指南推荐
1、宫颈癌前病变尚未接受治疗的患者，可能获益于HPV疫苗接种（强推荐）。理想情况下，应该在早期即诊断或宫颈锥切术之前就进行接种。
2、推荐宫颈癌前病变接受治疗的女性接种HPV疫苗。（强推荐）
人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识推荐
1、下生殖道癌前病变/癌治疗史人群推荐意见：根据以上证据，推荐既往HSIL接受过消融或切除性治疗的适龄女性接种HPV疫苗。对于宫颈癌治疗后接种HPV疫苗是否获益尚需进一步研究证实。
子宫颈锥切术后高危型人乳头瘤病毒阳性者规范化管理的专家共识
1、HSIL子宫颈锥切术后，HPV疫苗对以往疫苗型别HPV再感染的女性和新获得疫苗型别HPV感染的女性均具有显著保护效力。
2、推荐适龄女性子宫锥切术后接种HPV疫苗。（证据强度：中；推荐级别：强）
六、总结
宫颈高级别病变治疗后，存在再感染HPV或HPV持续感染风险；HPV自然感染产生的抗体难以预防再次感染；宫颈高级别病变治疗后，复发率仍可以高达5%~10%，发生浸润性宫颈癌的风险比普通人群高2~4倍；疫苗接种在宫颈高级别病变治疗前后注射可以获益，对“初级预防”、“二级预防”和残留病灶消除有积极影响，从而降低宫颈病变复发及进展风险。
